尿激酶治療無包裹性結(jié)核性胸腔積液的Meta分析

楊俊勇　宋庭君

?

·論著·

尿激酶治療無包裹性結(jié)核性胸腔積液的Meta分析

楊俊勇1宋庭君2

【摘要】目的探討尿激酶治療無包裹性結(jié)核性胸腔積液的療效。方法計(jì)算機(jī)檢索CNKI、Pubmed、Cochrane圖書館、EMbase、web of science、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫及超星數(shù)據(jù)庫、中文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)等數(shù)據(jù)庫，以胸腔積液、肺結(jié)核、尿激酶、meta為關(guān)鍵詞，檢索年限為2000年3月至2015年3月。檢索公開發(fā)表的關(guān)于尿激酶治療無包裹性結(jié)核性胸腔積液臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。通過meta分析方法，運(yùn)用Rev Man 5.3軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。采用均數(shù)差(MD)及其95%可信區(qū)間(95%CI)，繪制森林圖分析療效。結(jié)果共納入RCT 11篇，合并胸水引流量、胸膜厚度、FEV1%pred、FVC%pred meta分析差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， MD分別為771.55(634.81，908.30)，P<0.00001；-0.95(-1.22，-0.67)，P<0.00001；12.25(7.27，17.24)，P<0.00001；7.24(3.31，11.18)，P=0.0003。結(jié)論胸腔內(nèi)注射尿激酶能夠明顯增加胸水引流量，減少胸膜厚度，改善肺功能。

【關(guān)鍵詞】胸腔積液；肺結(jié)核；尿激酶；Meta

結(jié)核性胸膜炎是指機(jī)體感染結(jié)核分枝桿菌后，機(jī)體處于感度過敏狀態(tài)，對(duì)結(jié)核菌素產(chǎn)生胸膜反應(yīng)，胸膜出現(xiàn)充血、滲出、壞死、增生、纖維化等炎性反應(yīng)引起胸膜強(qiáng)積液。結(jié)核病高疫情國(guó)家結(jié)核性胸膜炎較多，在我國(guó)約占胸腔積液的50%[1]。由于結(jié)核性胸腔積液易造成胸膜粘連，胸腔積液不易消除，1周內(nèi)即可發(fā)生包裹[2]，最后導(dǎo)致胸膜肥厚、胸廓塌陷畸形等后遺癥，嚴(yán)重時(shí)需要外科手術(shù)治療。近年來尿激酶(urokinase, UK)逐漸被應(yīng)用于治療結(jié)核性胸腔積液。本研究通過對(duì)國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的UK治療無包裹性結(jié)核性胸腔積液的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行臨床薈萃分析，旨在明確UK的臨床療效，為UK在今后的臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、檢索策略

1. 計(jì)算機(jī)檢索：CNKI、Pubmed、Cochrane圖書館、EMbase、web of science、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫及超星數(shù)據(jù)庫、中文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)等數(shù)據(jù)庫。檢索2000年3月至2015年3月期間國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于尿激酶治療無包裹性結(jié)核性胸腔積液的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

2. 檢索詞：胸腔積液、肺結(jié)核、尿激酶、meta。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：①國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，且至少報(bào)道了一個(gè)本研究涉及的結(jié)局指標(biāo)；②文獻(xiàn)需提供明確的TPE診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；③試驗(yàn)組與對(duì)照組均給與相同的常規(guī)抗癆治療及常規(guī)的胸腔穿刺抽液或胸腔置管引流；④試驗(yàn)組胸腔內(nèi)注入尿激酶，對(duì)照組胸腔內(nèi)注入同等劑量的生理鹽水；⑤原始文獻(xiàn)有明確的結(jié)局變量資料；⑥結(jié)局指標(biāo)為胸水引流量、胸水吸收時(shí)間、胸膜厚度、FEV1%pred、FVC%pred。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：①非結(jié)核性胸腔積液(血胸、膿胸、其它原因引起的胸腔積液)；②包裹性胸腔積液；③綜述文章；④非中文及英文的文章；⑤未明確交代試驗(yàn)組與對(duì)照組治療情況；⑥非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；⑦重復(fù)報(bào)告；⑧試驗(yàn)組與對(duì)照組治療過程中使用肝素、激素或聯(lián)合其它藥物胸腔內(nèi)注射；⑨合并感染、腫瘤、心功能不全、免疫功能低下等基礎(chǔ)疾病。

三、結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：胸水引流量、胸膜厚度、FEV1%pred、FVC%pred。

四、質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)《藥品文獻(xiàn)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》對(duì)納入的所有文獻(xiàn)按照證據(jù)金字塔分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)均屬于Ⅱ級(jí)證據(jù)，均為高質(zhì)量文章，可納入meta研究[4-5]。

五 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Review Manager(RevMan)5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。采用比值比(OR)和95%可信區(qū)間(CI)進(jìn)行評(píng)估。各項(xiàng)試驗(yàn)間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)、P>0.05時(shí)為研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行合并分析。P<0.05則認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。合并分析后以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、納入研究的基本特征

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)檢索文獻(xiàn)，由兩名以上研究人員閱讀全文篩選文獻(xiàn)，文獻(xiàn)檢索納入流程見圖1。最后共納入11篇臨床RCT[6-16]。納入研究的基本特征，見表1。

表1　納入研究的基本特征

二、有效性分析

UK治療無包裹性胸腔積液對(duì)胸膜厚度的影響：納入研究中共有8篇文獻(xiàn)報(bào)道了尿激酶對(duì)胸膜厚度的影響[7-12，14，16]。其中UK治療組333例，對(duì)照組332例。由圖2可見，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在異質(zhì)性(χ2=145.81，P<0.00001，I2=95%)采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行meta分析。合并分析顯示UK治療組與對(duì)照組相比，在減少胸膜厚度方面優(yōu)于對(duì)照組，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD為-0.95(-1.22，-0.67)，P<0.00001]。

UK治療無包裹性胸腔積液對(duì)胸水引流量的影響：納入研究中共有6篇文獻(xiàn)報(bào)道了尿激酶對(duì)胸水引流量的影響[6，10-13，15]。其中UK治療組247例，對(duì)照組24例。由圖3可見，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示個(gè)研究間存在異質(zhì)性(χ2=14.86，P=0.01，I2=66%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行meta分析。合并分析顯示UK治療組與對(duì)照組相比能夠明顯增加胸水引流量且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD為771.55(634.81，908.30)，P<0.00001]。

圖1　文獻(xiàn)檢索流程圖

圖2　UK治療組與對(duì)照組對(duì)胸膜厚度(毫米mm)的影響

圖3　UK治療組與對(duì)照組對(duì)胸水引流量的影響

UK治療組對(duì)FEV1%pred、FVC%pred的影響：納入研究中共有6文獻(xiàn)報(bào)道了UK對(duì)FEV1%pred影響[6，9-10，12-13，15]。其中UK治療組138例，對(duì)照組126例。7篇文獻(xiàn)[6、9-10、12-15]報(bào)導(dǎo)了UK對(duì)FVC%pred的影響，UK治療組287例，對(duì)照組275例。UK對(duì)肺功能(FEV1%pred，F(xiàn)VC%pred)影響顯示UK可明顯改善肺功能，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(12.25(7.27，17.24)，P<0.00001；P<0.00001；7.24(3.31，11.18)P=0.0003)]。

三、亞組分析

納入的11項(xiàng)研究中，根據(jù)UK劑量不同進(jìn)行分組分析，有3篇文獻(xiàn)報(bào)道中UK劑量為20萬IU[6，8-9]，2篇文獻(xiàn)為12.5萬IU[14，16 ]，6篇文獻(xiàn)為10萬IU[7，10-13，15]。

1. 尿激酶對(duì)胸膜厚度的亞組分析：其中4篇文獻(xiàn)報(bào)道，尿激酶劑量為10萬IU[7，10-12]。尿激酶組208例，對(duì)照組209例。由圖4可見，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示個(gè)研究間存在異質(zhì)性(χ2=125.30，P<0.00001，I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行meta分析。合并分析[MD為-0.98(-1.45，-0.50)，P<0.00001]差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4UK劑量為10萬IU治療亞組與對(duì)照組對(duì)胸膜厚度的影響

2篇文獻(xiàn)UK劑量為12.5萬IU[14，16]，尿激酶組65例，對(duì)照組63例。由圖5可見，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示個(gè)研究間無明顯異質(zhì)性(χ2=0.00，P=0.98，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行meta分析。合并分析[MD為-0.68(-0.79，-0.57)，P<0.00001]差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖5UK劑量為12.5萬IU治療組亞與對(duì)照組對(duì)胸膜厚度的影響

2篇文獻(xiàn)UK劑量為20萬IU[8-9]，尿激酶組60例，對(duì)照組60例。由圖6可見，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示個(gè)研究間無明顯異質(zhì)性(χ2=0.83，P=0.36，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行meta分析。合并分析[MD為-0.87(-1.05，-0.69)，P<0.00001]差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明不同的UK治療劑量，與對(duì)照組相比均能夠減少胸膜的厚度，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖6UK劑量為20萬IU治療組亞與對(duì)照組對(duì)胸膜厚度的影響

2. 尿激酶對(duì)FVC%pred亞組分析：有2篇文獻(xiàn)報(bào)道，尿激酶劑量為20萬IU[6、9]。4篇文獻(xiàn)報(bào)道，尿激酶劑量為10萬IU[10，12-15]。兩組亞組分析均使用隨機(jī)效應(yīng)模型。20萬IU 亞組分析差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，10萬IU亞組分析顯示，尿激酶與對(duì)照組相比對(duì)FVC%pred影響，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2　不同UK劑量對(duì)FVC%pred的影響

3. 尿激酶對(duì)FEV1%pred亞組分析：有2篇文獻(xiàn)報(bào)道，尿激酶劑量為20萬IU[6，9]。4篇文獻(xiàn)報(bào)道，尿激酶劑量為10萬IU[10，12-13，15]。兩組亞組分析均使用隨機(jī)效應(yīng)模型。兩組差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明不同劑量尿激酶治療亞組與對(duì)照組相比能夠明顯改善FEV1%pred，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3　不同UK劑量對(duì)FEV1%pred的影響

討論

結(jié)核性胸腔積液為胸水一般為滲出性，富含纖維蛋白，胸水中胸膜比層產(chǎn)生的蛋白約1/3由臟層胸膜吸收，而其余2/3只能通過胸腔引流排除。如發(fā)現(xiàn)不及時(shí)、治療不徹底，則會(huì)引起胸膜增厚，造成胸膜粘連，臟層與壁層胸膜之間形成纖維分隔，造成多房性胸腔積液，使得包裹性胸腔積液的發(fā)生率高達(dá)30%[17]。Idell等[18]研究證實(shí)，由于結(jié)核特異性炎癥介質(zhì)的釋放，使成纖維細(xì)胞增值，產(chǎn)生膠原蛋白，使胸水流動(dòng)性降低，粘度增加，積液吸收難度增大，引流困難。尿激酶作為第一代纖溶酶原激活物，能夠直接激活纖溶酶原，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，降解纖溶蛋白，促進(jìn)引流，減少纖維分隔的形成，降低形成包裹性胸腔積液的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)已有相關(guān)臨床研究將尿激酶作為治療滲出性胸腔積液導(dǎo)致的胸膜肥厚級(jí)粘連的常規(guī)藥物[19-22]。1989年Moulton等[23]首次應(yīng)用尿激酶治療胸膜肥厚級(jí)粘連，并且取得了良好的療效。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，尿激酶可以減少胸膜厚度，增加胸水引流量，改善肺功能[24]。目前國(guó)內(nèi)雖有關(guān)于尿激酶治療包裹性胸腔積液的相關(guān)報(bào)道，但尚無類似的meta分析，尿激酶治療包裹性胸腔積液的療效目前尚不能確定。

本研究所納入的11項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，通過meta分析結(jié)果顯示，合并分析尿激酶在治療無包裹性結(jié)核性胸腔積液，能夠增加胸水引流量、減少胸膜厚度，改善肺功能(FEV1%pred、FVC%pred)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為減少分析偏倚的產(chǎn)生，針對(duì)尿激酶使用劑量不同，再次進(jìn)行了亞組分析，其中在減少胸膜厚度，增加胸水引流量，改善FEV1%pred方面與未分組相似，但差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而對(duì)FVC%pred 10萬IU尿激酶亞組分析差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，20萬IU亞組分析差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此可得知尿激酶在治療無包裹性結(jié)核性胸腔積液時(shí)，對(duì)改善FVC%pred與對(duì)照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6，9]。

本meta分析證實(shí)了尿激酶治療無包裹性胸腔積液的有效性，為臨床治療工作提供了參考依據(jù)。但考慮到納入的文獻(xiàn)在方法質(zhì)量學(xué)方面存在不足，以及納入文獻(xiàn)數(shù)量及樣本量較少，雖然根據(jù)尿激酶劑量不同進(jìn)行了亞組分析，但忽略了尿激酶注入的方法，結(jié)果難免存在一部分偏倚。本研究納入的文獻(xiàn)未對(duì)患者進(jìn)行隨訪觀察，尿激酶的遠(yuǎn)期療效尚不明確。因此仍需要更多高質(zhì)量、大樣本的臨床研究豐富循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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(本文編輯：黃紅稷)

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Meta analysis of urokinase in the treatment of unloculated tuberculous pleural effusion

YangJunyong,SongTingjun.1Endoscoperoom,2Emergencydepartment,TheThoracicHospitaloftheXinjiangUygurAutonomousRegion,Wulumuqi830049,China

Correspondingauthor：YangJunyong,Email：xjyangjunyong@sina.cn

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy of intrapleural urokinase treatment for unloculated tuberculous pleural effusion. MethodsWe ellectrically search Wan Fang Data, Wei Pu Data, Chao Xing Data, PubMed, CNKI, SionMed and The Cochrane Library from March 2000 to March 2015 the search keywords were: pleural effusion, pulmonary tuberculosis, urokinase, meta, search the public published clinical randomized controlled trials(RCT) on the treatment of unloculated tuberculous pleural effusion with urokinase. All the collected studies were analyzed with meta-analysis method by Rev Man 5.3 software. Mean difference (MD) and 95%confidence interval(95%CI) were calculated for the efficacy of urokinase in the treatment. After the test for heterogeneity, forest map was used to analyze the efficacy of intrapleural urokinase treatment. Results11 RCTs were involved, This meta-analysis indicated that compared with the conventional treatment，the urokinase treatment increased total drainage 771.55(634.81，908.30),P<0.00001，decreasd residual pleural thickening -0.95(-1.22，-0.67),P<0.00001, improved lung function withsignificant increase in FEV1%pred 12.25(7.27，17.24),P<0.00001 and FVC% pred 7.24(3.31, 11.18),P=0.0003, there had statistically significances. Conclusionthe treatment which injects urokinase to chest cavity can increase total pleural effusion,decrease residual pleural thickening, and improve the lung function.

【Key words】Pulmonary tuberculosis;Urokinase;Pleural effusion;Meta

(收稿日期：2015-04-29)

中圖法分類號(hào)：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

通訊作者：楊俊勇，Email：xjyangjunyong@sina.cn

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.010
作者單位： 830049 烏魯木齊，新疆維吾爾自治區(qū)胸科醫(yī)院
內(nèi)鏡室1、急診科2