小劑量阿奇霉素聯(lián)合丹參川芎嗪治療慢性阻塞性肺疾病并肺動脈高壓的療效觀察

范榮梅　鄺　軍　龔興瑞

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·論著·

小劑量阿奇霉素聯(lián)合丹參川芎嗪治療慢性阻塞性肺疾病并肺動脈高壓的療效觀察

范榮梅鄺軍龔興瑞

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種反復(fù)發(fā)作、慢性呼吸道疾病，其造成的社會和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)巨大。它以氣道肺實質(zhì)和肺血管的慢性非特異性炎癥為基本特征的，隨病程的進展，長期慢性非特異性炎癥及缺氧所致的缺氧性肺血管收縮、肺血管內(nèi)皮功能失調(diào)和肺血管重構(gòu)等最終促使肺動脈高壓的發(fā)生[1-9]。本研究采用小劑量阿奇霉素聯(lián)合丹參川芎嗪和常規(guī)方法分別對COPD并肺動脈高壓患者進行治療，并檢測二組患者的肺動脈壓、肺功能、血氣分析、6min步行試驗、內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)的變化，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、 一般資料

選取2013年l月至2014年12月在我院呼吸內(nèi)科住院治療的COPD合并肺動脈高壓患者60例，其中男性46例，女性14例，患者年齡45～85歲，平均年齡(58.8±4.2)歲。將患者隨機分為治療組和對照組各30例。兩組間性別、年齡、吸煙指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

二、入選標(biāo)準(zhǔn)

所有病例均符合2007年COPD診治指南標(biāo)準(zhǔn)，同時要符合肺動脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。超聲心動圖是篩查肺動脈高壓最重要的無創(chuàng)性檢查方法，超聲心動圖擬診：在海平面狀態(tài)下，安靜狀態(tài)時心臟彩色多普勒超聲檢查肺動脈高壓的推薦標(biāo)準(zhǔn)為肺動脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure, PASP)>30 mmHg。排除肺纖維化，支氣管哮喘，支氣管擴張，冠心病，高血壓，嚴(yán)重肝腎功能不全等其他原因引起肺動脈高壓及對本藥品的任何成分過敏者。

三、治療措施

參照2011版COPD治療指南，給予低流量吸氧，控制感染，解痙平喘(多索茶堿等)、化痰(沐舒坦)、抗凝(低分子肝素鈣)等對癥治療。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿奇霉素 0.125 g，口服1次/d，聯(lián)用丹參川芎嗪(貴州拜特制藥有限公司生產(chǎn))10 ml加入0.9%氯化鈉注射液中靜滴，1次/d， 療程為14 d。均不使用其他任何擴血管藥物。

四、觀察指標(biāo)

入組患者行血、尿、糞常規(guī)、胸片、心電圖、肝腎功能等常規(guī)檢查。檢測指標(biāo)：① 肺動脈壓測定：治療前后肺動脈壓檢測采用美國產(chǎn)sequoia512彩色多普勒超聲儀測定三尖瓣反流速度，分別應(yīng)用三尖瓣返流壓差法計算PASP; ② 血氣分析：應(yīng)用美國GEM Premier 4000型全自動血氣分析儀，測定動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、動脈氧分壓(PaO2); ③6 min步行試驗：6 min步行試驗依據(jù)依照美國胸科協(xié)會指南[11]。試驗方法：受試者沿直線盡自己所能快速行走，直到6 min停止，以研究人員提示終止的最后一步為測量步行距離，記錄治療前、治療后6 min步行距離。測試中需注意以下事項：a.行走時沿直線盡可能快速行走；b. 6 min內(nèi)如患者出現(xiàn)疲乏、頭暈、心絞痛、呼吸困難、冷汗、顏面蒼白則停止試驗；c.試驗前后研究者應(yīng)記錄患者的血壓和心率、呼吸次數(shù)；④肺功能：采用德國耶爾公司生產(chǎn)的Master screen-Pet肺功能測試系統(tǒng)，檢測治療前后患者的用力肺活量(FVC)、第1 s用力呼氣容量(FEV1)；⑤ ET-1：空腹采集肘靜脈血2 ml，分離血漿，置于-80 ℃冰箱內(nèi)保存，待測血漿ET-1。血漿ET-1采用放射免疫分析法測定，試劑盒由北京東亞免疫研究所提供。上述指標(biāo)由同一檢驗師嚴(yán)格按說明書規(guī)定步驟操作; ⑥超敏CRP的變化：抽取治療前后兩組患者的靜脈血標(biāo)本，檢測血清CRP水平的變化。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié)果

一、一般情況

兩組間性別構(gòu)成比、年齡分布及吸煙指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

組 別例數(shù)男性/女性年齡(歲)吸煙指數(shù)治療組3023/758.4±5.9780±234對照組3024/659.1±7.7803±274

二、 兩組患者療效比較

治療組顯效7例，有效17例，無效6例，總有效率80.0%；對照組治療總有效率為53.33%。治療組總有效率高于對照組， (χ2=4.8，均P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2　兩組治療療效比較[n(%)]

注：治療組與對照組比較：aP<0.05

三、肺動脈壓、6 min步行試驗改善結(jié)果

治療前兩組患者肺動脈壓、6 min步行試驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后兩組患者肺動脈壓、6 min步行試驗評分均有一定程度的改善，治療后兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

四、兩組治療前后肺功能、血氣分析變化

治療后兩組患者肺功能指標(biāo)FEV1、FVC以及血氣分析指標(biāo)PaCO2、PaO2均有改善，治療組的改善情況優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

四、兩組治療前后CRP、ET-1變化

治療后治療組患者CRP、ET-1均下降，低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

組 別例數(shù)內(nèi)皮素(μg/L)治療前治療后CRP(mg/L)治療前治療后治療組304.15±1.253.15±1.05ab4.53±0.293.27±0.21ab對照組304.16±1.033.65±0.93a4.62±0.254.21±0.17a

注：治療后與治療前比較：aP<0.05；治療組與對照組比較：bP<0.05

討論

COPD是一種臨床常見的、多發(fā)的呼吸道疾病，由于吸煙及大氣污染等因素，其患病率和病死率越來越高，而肺動脈高壓是其重要的并發(fā)癥。隨著病程的進展，約20%的COPD患者會出現(xiàn)肺動脈高壓。氣道慢性炎癥—氣道重塑—嚴(yán)重肺氣腫導(dǎo)致毛細(xì)血管床減少，通氣血流比例失調(diào)—肺血管重塑—肺動脈高壓是發(fā)病的主要環(huán)節(jié)；近期有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因素參與了肺動脈高壓中的血管損傷[12]，反復(fù)感染、炎癥、酸中毒導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮損傷，膠原組織暴露，刺激血小板黏附聚集，使血液呈高凝狀態(tài)，促使微血栓形成，也是肺動脈高壓形成的重要因素。慢性低氧血癥可刺激肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞,使ET-1表達(dá)和釋放增加，引起肺血管收縮及血管平滑肌細(xì)胞增殖，使肺血管阻力增加，進而導(dǎo)致肺動脈高壓[13]。

長期小劑量阿奇霉素治療彌漫性泛細(xì)支氣管炎已有肯定的治療效果，在COPD患者臨床應(yīng)用中也較普遍，這可能與其抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。關(guān)于阿奇霉素治療COPD并肺動脈高壓的機制尚不明確。阿奇霉素是新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,它能直接松弛收縮的氣道平滑肌,因而能改善呼吸困難癥狀；它具有一定的抗炎作用，它可減少中性粒細(xì)胞的聚集，減輕彈性蛋白酶對組織的破壞，抑制活性氧的產(chǎn)生，促進巨噬細(xì)胞的分化成熟，抑制T淋巴細(xì)胞的活性，引起類激素的抗炎作用[14]。從而在一定程度上緩解了COPD并肺動脈高壓患者的臨床癥狀。

±s)

注：治療后與治療前比較：aP<0.05；治療組與對照組比較：bP<0.05

組 別例數(shù)PaCO2(mmHg)治療前治療后PaO2(mmHg)治療前治療后FEV1(L)治療前治療后FVC(L)治療前治療后治療組3065.31±7.5949.87±6.42ab66.35±5.7879.24±4.53ab0.76±0.221.08±0.16ab1.57±0.371.95±0.13ab對照組3065.77±7.5160.27±6.57a64.97±6.0467.72±5.27a0.75±0.240.83±0.29a1.56±0.211.62±0.28a

注：治療后與治療前比較：aP<0.05；治療組與對照組比較：bP<0.05

丹參川芎嗪注射液主要成分是丹參與鹽酸川芎嗪，靜滴后藥物在體內(nèi)吸收完全，分布廣泛，其中以心、肺、腦、肝等血流豐富的器官中藥物濃度最高。有研究報道川芎嗪治療肺心病并肺動脈高壓療效確切[15]。丹參川芎嗪可下調(diào)血小板源性生長因子的基因表達(dá)，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖并促進其分化，抑制血管內(nèi)膜增生，從而改善血管平滑肌狀態(tài)及功能[16]，降低肺動脈壓。它有抗血小板聚集，降低血液黏度，能使患者纖溶功能明顯增高，糾正血液的高凝狀態(tài)，抑制血栓的形成，從而改善心肺功能，緩解病情[17]。丹參川穹嗪能促進內(nèi)皮修復(fù)，減少ET-1 的分泌，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞eNOS基因表達(dá)，促進NO的分泌[18]。

本研究結(jié)果顯示，小劑量阿奇霉素聯(lián)用丹參川芎嗪治療COPD并肺動脈高壓患者后較治療前肺動脈壓下降，肺功能、6 min步行試驗改善，ET-1下降，非特異性炎性指標(biāo)CRP下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且治療組較對照組變化顯著，提示此方法治療COPD并肺動脈壓有效，可改善患者通氣功能，增加活動耐力。但本研究樣本量不大，治療時間也不足夠長，所以還需要進一步的更大規(guī)模的、隨機、多中心的臨床研究加以進一步驗證。

綜上所述，小劑量阿奇霉素聯(lián)用丹參川芎嗪用于治療COPD 并肺動脈高壓安全有效，其具體機制有待進一步研究。

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(本文編輯：王亞南)

范榮梅，鄺軍. 小劑量阿奇霉素聯(lián)合丹參川芎嗪治療慢性阻塞性肺疾病并肺動脈高壓的療效觀察[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(6)： 730-733.

【摘要】目的探討小劑量阿奇霉素聯(lián)合丹參川芎嗪治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)并肺動脈高壓患者的臨床療效。方法選擇COPD合并肺動脈高壓患者60例，隨機分為治療組和對照組。治療組 30例在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿奇霉素0.125口服 1次/d，聯(lián)用丹參川芎嗪10 ml靜滴，療程為2周；對照組30例給予低流量吸氧，控制感染，解痙平喘、化痰、抗凝等對癥治療。兩組分別測定治療前后肺動脈壓、肺功能、血氣分析、6 min步行試驗、內(nèi)皮素-1(ET-1)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)的變化。結(jié)果治療組總有效率80.0%，高于對照組的53.33%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療組和對照組治療后肺動脈壓分別為29.53±3.47和34.59±3.27 mmHG,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組6 min步行距離分別為138.54±10.24和122.95±10.15 m，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者治療后1 s用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)均有改善，內(nèi)皮素-1、C-反應(yīng)蛋白下降，治療組變化更明顯，均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05) 。 結(jié)論小劑量阿奇霉素聯(lián)合丹參川芎嗪治療COPD并肺動脈高壓療效確切,值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】阿奇霉素；丹參川芎嗪；肺疾病，慢性阻塞性；肺動脈高壓

Effect of small dose Azithromycin combined with Salvia miltiorrhiza on the treatment of chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary hypertensionFanRongmei,KuangJun,GongXingrui.Departmentofrespiration,People′shospital,HubeiUniversityofMedicine,Shiyan442000,China

Correspondingauthor：KuangJun,Email:Kuangjun69@tom.cn

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical effect of small dose Azithromycin combined with Danshen ligustrazine in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) complicated with pulmonary hypertension. MethodThe 60 patients with COPD combined with pulmonary hypertension were randomly divided into two groups.The treatment group on the routine treatment plus oral azithromycin 0.125 once daily,combined Salvia miltiorrhiza 10ml intravenous drip, the course of 2 weeks; 30 cases of control group were treated with low flow oxygen,control infection, antispasmodic, phlegm, anticoagulation and other symptomatic treatment. The changes of pulmonary arterial pressure, pulmonaryfunction, blood gas analysis, 6 minutes walking test, endothelin -1 (ET-1) and C reactive protein (CRP) were measured before and after treatment in the two groups. ResultThe total effective rate of the treatment group was 80.0%, higher than that of the control group (53.33%), the difference was statistically significant (P<0.05). The patients in the two groups after treatment of pulmonary artery pressure are 29.53±3.47 and 34.59±3.27 mmHG, the difference was statistically significant (P<0.05); the patients in the two groups after treatment of 6 minutes walk distance are 138.54±10.24 and 122.95±10.15 m, the difference was statistically significant (P<0.05); The patients in the two groups after treatment of FEV1, FVC were improved, ET-1 and CRP decreased, were more obvious in the treatment group, the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion Small dose Azithromycin combined with Danshen ligustrazine is safe and effective in treating hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary hypertension. It is worthy of clinical application.

【Key words】Azithromycin;Salvia miltiorrhiza;Chronic obstructive pulmonary disease;Pulmonary hypertension

(收稿日期：2015-06-22)

中圖法分類號：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

通訊作者：鄺軍，Email: Kuangjun69@tom.cn

基金項目：十堰市科技局基金項目資助(ZD2011016)
作者單位： 442000 十堰，湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科一病區(qū)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.012