急性呼吸窘迫綜合征藥物研究進展

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·綜述·

急性呼吸窘迫綜合征藥物研究進展

宋旸1蔣昊翔2張永紅1李滿祥1

作者單位： 710004 西安，西安交通大學醫學院第一附屬醫院呼吸科1

710003 西安，西安市兒童醫院影像科2

【關鍵詞】急性肺損傷；急性呼吸窘迫綜合征；治療進展

急性肺損傷 (acute lung injury, ALI)/急性呼吸窘迫綜合征 (acute respiratory distress syndrome, ARDS)是指由心源性以外的肺內、外致病因素導致的急性、進行性呼吸衰竭。ALI/ARDS為同一疾病的不同階段，二者具有相同的病理生理機制，ARDS為急性肺損傷進一步加重的表現[1-2]。最新的文獻報道急性肺損傷的發病率約為每年22～28/100 000人，而急性呼吸窘迫綜合征的發病率為每年40～43/100 000人[3]。由于不同的病因學及患者年齡，ALI/ARDS的存活率差異極大，但多個報道中顯ALI/ARDS死亡率約為30%～50%[4]。ALI/ARDS的發病因素包括直接和間接損傷因素。直接損傷因素多為嚴重的病毒性或細菌性肺炎、吸入胃內容物、煙塵、毒氣，氧中毒，淹溺及肺挫傷對肺組織的直接損傷。間接肺損傷因素包括：敗血癥、大面積燒傷、彌散性血管內凝血、大量輸血、嚴重休克、重癥急性胰腺炎、嚴重的非胸部創傷、藥物或麻醉品中毒等[5]。其主要的病理特征為肺泡上皮細胞及毛細血管內皮細胞損傷，肺毛細血管通透性增高，富含蛋白質的液體大量滲出，造成彌漫性肺泡及肺間質水腫，進而透明膜形成，以及肺間質纖維化。病理生理特征為肺容積減少、順應性降低、肺內分流增加及通氣/血流比例失調。臨床表現為頑固性、進行性低氧血癥、呼吸頻數、呼吸窘迫。肺部影像學上表現為非均一性的兩肺浸潤陰影，其發展至嚴重階段可呈“白肺”樣改變[4]。雖然治療ALI/ARDSD的藥物很多，然而預后仍然極差，因此開發新的藥物對于ALI/ARDS的治療具有重要的臨床實踐意義。

一、ALI/ARDS的發病機制

ALI/ARDS的發病機制復雜，炎癥反應/抗炎反應、氧化反應/抗氧化反應和凝血/纖溶系統的失衡，細胞凋亡及肺泡內液體清除異常等參與了ALI/ARDS的發生。在ARDS發病中，致病因子作用于機體，導致中性粒細胞和其他炎性細胞的激活，及一系列炎性介質的釋放，并且這些炎性介質可以再次激活炎癥細胞，以“自分泌”或“旁分泌”的形式促進更多的炎癥介質及細胞因子的釋放， 進一步放大炎癥反應，加重肺部損傷。內源性抗炎介質IL-10等分泌不足亦可導致體內炎癥反應與抗炎反應失衡[6]。Ⅱ型肺泡上皮細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞等及在肺組織內浸潤的主要炎癥細胞均可產生活性氧 (reactive oxygen species, ROS)，為了糾正呼吸衰竭吸入高濃度的氧氣進一步加重氧自由基的產生。另外，抗氧化酶的含量及活性下降，導致機體的清除氧自由基的能力下降，進而導致促氧化反應與抗氧化反應失衡。ALI/ARDS患者的肺泡上皮及血管內皮損傷產生大量組織因子，炎癥可進一步加強組織因子促進凝血，ALI/ARDS患者局部微血栓的形成，進一步加重低氧血癥。凝血/纖溶系統失衡可促進炎癥反應。肺毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞凋亡增加和肺組織內炎癥細胞凋亡延遲也參與肺損傷的過程[7]。另外，Na+通道的表達下調，可以導致肺泡內液體清除異常加重了肺水腫的發生[8]。

二、ALI/ARDS治療藥物研究進展

臨床前研究表明多種藥物對ALI/ARDS干預取得了良好的效果。目前常見干預藥物有：HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)、血紅素加氧酶、咪唑類(酮康唑)、血管緊張素轉化酶抑制劑(卡托普利)、噻唑烷二酮類藥物(羅格列酮等)、化學修飾的四環素衍生物、抗氧化劑、二甲雙胍和肝X受體激動劑等，見表1。

表1　ALI/ARDS的藥物治療研究

注：過氧化物酶體增殖物激活受體gamma(peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ)；激活腺苷酸活化蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase, AMPK)；肝X受體(liver X receptor，LXR)；血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors；ACE inhibitors, ACEI)；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor antagonist, ARB)

1. HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物): 他汀類藥物是3羥3甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, HMG-CoA)還原酶的抑制劑，其部分結構與HMG-CoA結構相似，可以和HMG-CoA競爭與酶的活性部位相結合，從而阻礙HMG-CoA還原酶的作用，有效抑制膽固醇的合成，起到降低血膽固醇的作用。近年來研究發現他汀類藥物除具有降低膽固醇作用外，還具有抗炎、免疫調節、抗氧化、抗血栓形成及保護內皮細胞的作用[9]。基礎研究顯示他汀類藥物對急性肺損傷具有潛在的治療作用，他汀類藥物可減輕多種因素誘導的急性肺損傷的血管滲出[10]。Grommes等[11]研究發現辛伐他汀可通過減輕中性粒細胞的浸潤和自由基的產生，對LPS誘導急性肺損傷發揮保護作用。Chen等[12]研究發現辛伐他汀可呈時間和劑量依賴性上調人內皮細胞整合素-β4的表達，進而通過抑制MAPK信號通路，減輕炎癥反應。在動物實驗中研究發現辛伐他汀 (20 mg/kg)可抑制肺組織炎癥細胞的浸潤，IL-6, IL-1β等炎癥性細胞因子，減輕病理損傷。Joyce等[13]研究發現，普伐他汀通過上調內皮源性一氧化氮合成酶(endothelial constitutive nitric oxide synthase, ecNOS)，進而減輕肺部浸出，降低髓過氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)活性，減少支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)中性粒細胞計數，從而減輕SD大鼠急性肺損傷。臨床研究發現他汀類藥物對急性肺損傷具有一定的保護作用。Craig等[14]研究發現辛伐他汀(80 mg)可顯著降低急性肺損傷患者BALF中IL-8的分泌。Shyamsundar等[10]研究表明辛伐他汀可降低吸入脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)健康自愿者BALF中中性粒細胞、髓過氧化物酶、TNF-α、MMP-7/8/9，并使血漿中C-反應蛋白顯著降低。

2. 血紅素加氧酶-1: 血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1, HO-1)是血紅素加氧酶的應激誘導型，在保護肺組織免受炎癥和氧化劑誘導的細胞及組織損傷方面發揮重要作用。HO-1是催化血紅素降解為膽綠素、Fe2+和CO的關鍵酶，膽綠素在膽綠素還原酶的作用下轉化為膽紅素，具有抗炎、抗氧化和抗增殖的作用，Fe2+轉變為具有抗氧化作用的Fe3+。CO除具有抗炎作用外，還可抑制平滑肌細胞增殖、血小板聚集，舒張血管平滑肌的作用。

Ⅱ型肺泡上皮細胞，肺泡巨噬細胞等多種細胞在血紅素、低氧、高氧、NO、內毒素和IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor Necrosis Factor, TNF-α)等促炎性細胞因子作用下均可誘導HO-1表達。Poss等[15]研究發現HO-1基因敲除小鼠抗氧化應激的能力減弱，上調HO-1表達，對高氧的耐受性增強，而抑制HO-1上述保護作用消失。提示HO-1可能對急性肺損傷發揮保護作用。

研究發現HO-1對急性肺損傷動物模型具有保護作用。HO-1對腺病毒轉染大鼠可減輕肺水腫、肺實質炎癥和凋亡，抑制高氧誘導的急性肺損傷。Taylor等[16]同樣報道了過表達HO-1可減輕高氧誘導的肺損傷，HO-1還被證明可減輕缺血再灌注和內毒素誘導的肺損傷。

最新研究顯示，HO-1除了具有抗炎和抗氧化的作用外，還能增加表面活性物質相關蛋白B(surfactant protein B, SP-B)的表達。在吸入LPS誘導的急性肺損傷動物模型中，HO-1缺陷小鼠SP-B的水平較低，和嚴重的肺部生理功能障礙，而骨髓移植后HO-1缺陷小鼠SP-B表達增加，肺功能障礙減輕，提示HO-1可能在調節SP-B表達方面發揮關鍵作用[17]。

3. 過氧化物酶體增殖物激活受體gamma激動劑: 近年來基礎研究發現激活過氧化物酶體增殖物激活受體gamma(peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ)可發揮抗炎和免疫調節的作用，可抑制ARDS的發病機制[18]，因此可以作為治療的新靶點。PPARγ在氣道平滑肌細胞、成纖維細胞、肺泡上皮細胞、T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞中廣泛表達，發揮抗炎和免疫調節的作用。多個體外研究發現羅格列酮等通過激活PPARγ可抑制肺泡上皮細胞、肺中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞分泌和釋放TNF-α等細胞因子，減輕炎癥因子的趨化作用，并促進炎癥細胞的凋亡，減輕肺正常細胞損傷、凋亡，增加SP-B的表達，從而從多方面對急性肺損傷起保護作用[19-20]。

動物實驗發現激活PPARγ信號通路同樣對ALI/ARDS具有保護作用，吡格列酮等激活PPARγ可抑制高氧、LPS、百草枯等多種因素誘發的急性肺損傷，減輕肺內炎癥細胞的浸潤，抑制TNF-α等細胞因子的釋放和炎癥應激反應，并顯著改善急性肺損傷動物模型的肺功能障礙。這種保護作用可能是通過抑制NF-κB和MAPK信號通路來實現的[21-25]。

4. 腺苷酸活化蛋白激酶激動劑: 腺苷酸活化蛋白激酶 (adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase, AMPK) 是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，AMPK可促進ATP的產生，抑制分解，是廣泛參與人體糖、蛋白質和脂肪代謝活動的重要蛋白激酶。

臨床前研究發現二甲雙胍等通過激活AMPK，可減輕急性肺損傷動物模型炎癥反應，尤其是以中性粒細胞為主的炎性反應，抑制TNF-α和IL-6等促炎性細胞因子的分泌，抑制促炎基因誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)的表達，促進微血管的修復[26]。Jing等[27]研究發現激活AMPK/sirtuin1(SIRT1)信號通路，可減少巨噬細胞等炎癥細胞的浸潤，抑制TNF-α、IL-1β和IL-6的產生和分泌，抑制凋亡，改善肺內皮屏障，減輕腸缺血-再灌注(ischemia-reperfusion, I/R)引起的肺損傷。

5. 酮康唑: 酮康唑屬咪唑類抗真菌藥。對酵母菌(念珠菌屬、糠秕孢子菌屬、球擬酵母菌屬、隱球菌屬)、皮真菌、真菌綱和雙相真菌有抑菌和殺菌作用。其作用機制主要為高度選擇性干擾真菌的細胞色素P-450的活性，抑制真菌細胞膜上麥角固醇的合成。Slotman等[28]首次通過臨床研究發現酮康唑可預防危重手術患者ARDS的發生，該研究提示抗真菌藥物酮康唑可能同樣具有抗炎作用。進一步研究發現其預防ARDS發生的機制可能為抑制白三烯合成相關酶、血栓素合成酶和5-脂氧酶，從而抑制花生四烯酸的代謝，減少白三烯、前列腺素和血栓素的產生。然而在研究中發現酮康唑并不能降低ARDS患者病死率[29]。應進一步的研究探討是否有咪唑類的其他藥物也有類似的抗炎特性，并且建立ALI/ARDS的炎癥劑量-反應曲線。

6. 血管緊張素轉化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑: 血管緊張素轉化酶在肺組織內生成，將血管緊張素Ⅰ轉變為血管緊張素Ⅱ，在血管收縮和鈉水平衡方面發揮重要作用。血管緊張素轉化酶抑制劑通過保護內皮細胞，來達到保護血管結構和維持功能的作用。而內皮細胞的損傷是ALI/ARDS中炎癥和凝血級聯反應激活的催化劑，這提示血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可能對ALI/ARDS起到保護作用。

基礎研究發現血管緊張素轉化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑均可抑制ALI/ARDS的發病機制。轉基因小鼠研究發現過表達血管緊張素轉化酶、血管緊張素Ⅱ、血管緊張素Ⅱ受體-1α可促進肺損傷的發生；而血管緊張素轉化酶-2和血管緊張素Ⅱ受體-2可有效減輕ARDS小鼠模型肺功能障礙[30]。血管緊張素轉化酶抑制劑卡托普利對油酸誘導的大鼠急性肺損傷模型具有治療作用，可抑制NF-κB信號通路，減少肺組織內ICAM-1的表達，并降低組織型纖溶酶原激活物的活性，對ALI/ARDS起到了保護作用[31]。研究發現氯沙坦也可通過抑制NF-κB信號通路，從而減輕ALI/ARDS。

臨床研究提示血管緊張素轉化酶基因多態性增加ARDS的易感性[32]。長期應用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的危重疾病患者，可顯著降低發生ALI/ARDS的風險，應用血管緊張素轉化酶抑制劑的ARDS患者，死亡率顯著下降[33]。

7. 化學修飾四環素化合物: 化學修飾的四環素化合物是四環素的一類，除了作為抗生素外，還具有抗炎、免疫調節、抑制血管生成、促進細胞凋亡的非抗生素特性。在敗血癥+腸缺血-再灌注豬動物模型中，化學修飾四環素化合物不僅能有效減少ARDS和感染性休克發生的風險，同時有效減輕ARDS動物模型的病理改變[34]。進一步研究發現化學修飾的四環素化合物發揮保護作用的機制可能為：在急性肺損傷的早期中性粒細胞在肺組織內大量浸潤并激活，釋放蛋白酶，如中性粒細胞彈性蛋白酶和MMP-9，這些蛋白酶破壞肺泡-毛細血管膜，從而導致更多炎癥介質的釋放，而化學修飾的四環素化合物可有效抑制中性粒細胞彈性蛋白酶、MMP-2、MMP-9的活性，故可有效抑制上述發病機制，對急性肺損傷發揮保護作用[6]。

8. 抗氧化劑: 常見的抗氧化物質有乙酰半胱氨酸、多不飽和脂肪酸、維生素C和E等[35]，臨床研究發現ALI/ARDS患者給予乙酰半胱氨酸可顯著改善治療組的氧合指數、降低死亡率[36]。然而對隨機對照實驗的薈萃分析并沒有提示抗氧化劑能減少治療組的住院時間和降低死亡率[35]。

9. 肝X受體激動劑: 肝X受體(liver X receptor, LXR)是核受體超家族的成員之一，包含2個亞型：LXRα和LXRβ。LXRα和LXRβ的組織分布不同，LXRβ在組織中廣泛表達，而LXRα在氣道、肺組織、肝臟、腎臟、小腸、脂肪組織及巨噬細胞中顯著表達[37]。LXRs通過調控體內膽固醇的代謝，調控體內脂質的代謝，具有抗粥樣硬化的作用。近年來研究發現激活LXRs還具有抗炎的作用。研究發現LXRs的激動劑T0901317可能是通過抑制NF-κB，進而抑制TNF-α，IL-1β和 IL-6的產生，還可以抑制iNOS和ICAM-1的表達，及促進抗炎性細胞因子IL-10的產生，從而對LPS和角叉菜膠誘導的急性肺部炎癥發揮保護作用[37-38]。上述研究提示LXRs可能是急性炎癥性疾病治療的新靶點。

10. Resolvin D1： Resolvins 為二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)的代謝產物。近年來研究發現Resolvin D1具有抗炎、抗氧化等作用[21,39]，提示可能對ALI/ARDS具有潛在的治療作用。

基礎研究發現Resolvin D1對LPS等因素誘發的ALI/ARDS模型具有保護作用。Liao等[21]發現300 ng或600 ng劑量的Resolvin D1均能抑制LPS誘導的白細胞在肺組織內的浸潤，減少BALF中TNF-α和IL-6的水平，同時與上述表現相一致的是病理HE染色顯示Resolvin D1干預組的肺部炎癥明顯減輕。進一步研究發現Resolvin D1對LPS誘導急性肺損傷的保護作用是通過激活PPARγ，進而抑制NF-κB的激活實現的。CXCL-12/CXCR4信號通路是指由趨化因子CXCL-12和專屬受體CXCR4組成的在細胞間傳遞信息的偶聯分子對。Wang等[40]研究發現Resolvin D1通過調節CXCL-12/CXCR4信號通路，對LPS誘導的急性肺損傷發揮保護作用。另有研究發現Resolvin D1顯著減少COX-2、 iNOS和粘附分子的表達及MPO的活性，進一步研究發現對LPS誘導急性肺損傷的保護作用依賴于對MAPK和 NF-κB的抑制。

隨著對急性肺損傷藥物治療研究的不斷進步，新的治療急性肺損傷藥物逐漸出現多元化的趨勢，不同的藥物作用的靶點各異，但絕大多數藥物仍然停留在細胞試驗及動物試驗階段。雖然有些藥物的研發已經進入初期臨床試驗階段，但尚需要更多的臨床實踐及循證醫學證據的支持。

藥品流通集團型企業一般經濟實力雄厚，商業誠信度較高，通常在多地設有全資（控股）子公司，各個子公司在其所在地有較好的業務優勢。藥品生產企業從減少自身風險的角度出發，通常愿意與此類企業合作，使得此類企業更容易獲得藥品配送權。由于集團內部向全資（控股）子公司或全資（控股）子公司之間調撥藥品可不視為“一票”，藥品在集團型企業中的流轉更為便利，貨源更為充足，有利于下游業務的拓展，從而形成良性循環。在“兩票制”的大環境下，此類企業更容易進一步做大做強。

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(本文編輯：王亞南)

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(收稿日期：2015-02-09)

中圖法分類號：R563

文獻標識碼：A

通訊作者：李滿祥，Email：manxiangli@hotmail.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.024