普羅布考聯合瑞舒伐他汀對高脂血癥病人NO、ET-1及頸動脈粥樣硬化斑塊的影響

沈　洋，張曉蘭，段雄波，張國鋒，李　輝，柴偉杰

普羅布考聯合瑞舒伐他汀對高脂血癥病人NO、ET-1及頸動脈粥樣硬化斑塊的影響

沈洋1，張曉蘭1，段雄波1，張國鋒1，李輝2，柴偉杰1

摘要：目的 探討普羅布考聯合瑞舒伐他汀鈣對高脂血癥病人血脂、血清一氧化氮(NO)、內皮素(ET-1)表達水平及頸動脈粥樣硬化斑塊的影響。方法 將103例高脂血癥病人隨機分為兩組。研究組65例，給予普羅布考和瑞舒伐他汀鈣口服；對照組38例，僅給予瑞舒伐他汀鈣口服。治療前、治療3個月后、治療6個月后分別檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、NO、ET-1、頸動脈內膜中層厚度(IMT)和斑塊面積。 結果 治療3個月后、治療6個月后，與對照組比較，研究組TG、TC、LDL-C、ET-1、IMT、斑塊面積明顯降低(P<0.05)，NO水平明顯升高(P<0.05)，HDL-C差異無統計學意義(P<0.05)。 結論 普羅布考聯合瑞舒伐他汀鈣能夠快速降低TG、TC、LDL-C水平，降脂的同時明顯改善血管內皮功能，顯著降低IMT，縮小斑塊面積。

關鍵詞：高脂血癥；普羅布考；瑞舒伐他汀鈣；血管內皮功能；頸動脈粥樣硬化斑塊

高脂血癥的主要危害是導致動脈粥樣硬化(AS)，使血管內皮細胞嚴重受損，因此降低血清總膽固醇(TC)水平，尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，能有效預防和抑制動脈粥樣硬化的發生和發展[1]。大量研究資料表明，高脂血癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死獨立而重要的危險因素[2]。外周動脈內膜中層厚度(IMT)是早期反映腦動脈粥樣硬化的無創性診斷指標，頸動脈因其解剖部位比較容易尋找和固定，故被作為超聲檢測動脈狀態的主要血管，而頸動脈IMT的變化可以反映全身大動脈的情況。量研究結果表明頸動脈IMT是評價動脈粥樣硬化的重要指標，對早期了解血管情況、防治動脈粥樣硬化具有重要意義[3]。本研究采用普羅布考聯合瑞舒伐他汀鈣治療高脂血癥，觀察其對高脂血癥病人血管內皮功能及對頸動脈粥樣硬化斑塊的影響。

1資料與方法

1.1 一般資料入組標準：①原發性高脂血癥。②所有病人均符合《中國成人血脂異常防治指南(2007年)》[4]診斷標準：TC≥6.22 mmol/L，或三酰甘油(TG)≥2.26 mmol/L，或LDL-C≥4.14 mmol/L，或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)≤1.04 mmol/L。③彩色經顱多普勒超聲檢測頸動脈IMT≥0.8 mm。④本前瞻性研究通過了本院倫理委員會批準，獲得病人知情同意并簽署知情同意書，自愿參加。

排除標準：①甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、骨髓瘤等引起的繼發性高脂血癥；②急性冠脈綜合征；③充血性心力衰竭；④糖尿病，高血壓；⑤大量飲酒、嚴重肝病及肝腎功能異常；⑥近期有出血傾向。選擇2012年4月—2013年6月在我院門診就診的高脂血癥病人103例，隨機分為兩組。研究組65例，其中男21例，女44例；年齡44歲～73歲(56.00歲±14.41歲)；身高152 cm～179 cm(155.15 cm±6.02 cm)；體重62 kg～87 kg(71.52 kg±6.88 kg)。對照組38例，其中男13例，女25例；年齡45歲～72歲(55.00歲±13.62歲)；身高150 cm～181 cm(156.11 cm±6.34 cm)；體重63 kg～88 kg(72.22 kg±6.59 kg)。兩組病人在性別、年齡、身高、體重差異均無統計學意義(P>0.05)。

作者單位：1.河北省新樂市醫院(河北新樂 050700)，E-mail：xlsyysy2014@163.com；2.河北省新樂市中醫醫院

1.2治療方法入組前均停服其他降脂藥物，并進行2周清洗期。研究組口服普羅布考片(商品名之樂，齊魯制藥有限公司)0.25 g，每日3次，瑞舒伐他汀鈣(商品名托妥，南京正大天晴制藥有限公司)10 mg，每晚1次；對照組僅口服瑞舒伐他汀鈣10 mg，每晚1次。

1.3檢測方法

1.3.1一氧化氮(NO)、內皮素(ET-1)測定治療前、治療3個月后、治療6個月后分別清晨空腹抽血，采用酶法測定血脂，NO采用硝酸還原酶法測定，ET-1采用放免法測定，試劑盒均購自上海恒遠生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒操作要求進行檢測。

1.3.2IMT測定用美國SEQUOIA512型彩色經顱多普勒超聲，探頭頻率為7.5 MHz。探查雙側頸總動脈(CCA)、頸動脈分叉處(BIF)、頸內動脈起始處(ICA)、頸外動脈(ECA)，分別從縱向及橫向掃查頸總動脈全程、頸內外動脈長軸及短軸切面，并在右側頸動脈分叉近端下方1 cm處，于心室舒張期測量血管長軸切面最厚處為IMT，每次分別測量3個心動周期，取其平均值作為IMT，內膜局部隆起增厚(IMT>1.2 mm)為斑塊形成。

2結果

2.1兩組治療前后血脂比較治療前兩組血脂比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療3個月后、6個月后研究組TG、TC、LDL-C水平明顯低于對照組(P<0.05)，HDL-C治療前后差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1　兩組治療前后血脂水平比較(±s)　 mmol/L

2.2兩組治療前后NO、ET-1比較兩組治療前NO、ET-1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療3個月后、6個月后，研究組NO水平明顯高于對照組(P<0.05)，ET-1水平明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2　兩組治療前后ET-1、NO水平比較(±s)

2.3兩組治療前后IMT、斑塊面積比較兩組治療前IMT、斑塊面積比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療3個月后、6個月后，研究組IMT、斑塊面積比對照組明顯縮小(P<0.05)。詳見表3。

表3　兩組治療前后IMT、斑塊面積比較(±s)

2.4不良反應 兩組病人治療過程中均未出現肌痛，不良反應及副反應均較輕微，未做特殊處理，隨著治療時間的延長副反應逐漸減少甚至消失，未出現病例脫落情況，不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4　兩組不良反應比較　例(%)

3討論

動脈粥樣硬化是一種內皮功能失調相關的炎癥性疾病，其發生、發展與內皮功能、炎癥因子及多種體液因素之間的相互作用有關，而內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的始動環節，同時動脈粥樣硬化又可加重內皮功能失調，進一步發展成為動脈粥樣硬化斑塊，增加心腦血管疾病的風險[5]。血管內皮細胞能合成和釋放一氧化氮、內皮素、血管緊張素、前列環素、血栓素A2等多種血管活性因子。NO能清除細胞內的氧自由基，抑制血小板聚集、黏附分子和內皮素的表達，保護血管內皮細胞，所以NO被稱為抗動脈粥樣硬化因子，是代表內皮功能障礙的重要的血清指標之一[6]。ET-1通過引起內皮細胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)的表達，促進白細胞與黏附分子結合，形成牢固的黏附復合物損傷血管內皮和組織細胞[7]。

本研究顯示，治療3個月后、6個月后，兩組病人TG、TC、LDL-C水平均較治療前顯著下降，不同程度達標，并且研究組TG、TC、LDL-C水平比對照組均明顯下降，提示普羅布考聯合瑞舒伐他汀調脂療效明顯優于單純瑞舒伐他汀治療，顯著降低高脂血癥病人的血脂水平，并且不增加他汀類藥物劑量，避免了增加他汀類藥物劑量降脂的不良反應。普羅布考抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)活性和載脂蛋白B的合成，減少TG合成，抑制低密度脂蛋白(LDL)氧化修飾成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，促進HDL-C逆轉運，降低 LDL-C，在細胞膜內清除自由基，阻止ox-LDL導致的細胞損傷，降低脂質氧化酶活性阻止細胞對LDL的氧化修飾，同時還能誘導內皮型一氧化氮合酶的表達及其活性，促進內皮細胞NO表達，從而改善內皮功能的作用[8]。瑞舒伐他汀鈣屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，減少膽固醇合成，促進肝臟合成LDL受體，使血漿中游離的LDL大量被肝臟攝取并清除，降低周圍血中TC和LDL-C水平，抑制LDL-C的氧化修飾，減少ox-LDL誘導的巨噬細胞增生及膽固醇酯的聚集，抑制泡沫細胞的形成，減輕動脈硬化和斑塊的程度[9]。

研究表明HDL-C水平升高能明顯降低動脈硬化的風險，但研究中發現兩組病人HDL-C治療前后無顯著變化，這與先前的研究結果一致。普羅布考降脂的同時降低HDL-C水平，但并不降低TC的逆向轉運，雖然HDL-C的總量有所下降，但是主要降低的是其中的膽固醇酯，對于HDL-C的總分子數變化很小，而且小顆粒的HDL分子數目增加了，同時還能誘導內皮型一氧化氮合酶的表達及其活性，促進內皮細胞NO表達改善血管內皮功能[10]。所以臨床上常聯合用藥降血脂，降低和避免他汀類藥物劑量增加帶來的副反應。本研究證明普羅布考聯合瑞舒伐他汀不僅能有效降脂，還能夠穩定已經形成的斑塊，抑制動脈粥樣硬化的進程。

總之，對于高脂血癥病人，降脂的同時一定要改善病人血管內皮功能，抑制炎癥反應和抗動脈粥樣硬化，降低心腦血管事件的發生。

參考文獻：

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(本文編輯郭懷印)

(收稿日期：2015-05-08)

中圖分類號：R589R259

文獻標識碼：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2015．18．024

文章編號：1672-1349(2015)18-2100-03