低分子肝素防治過敏性紫癜患兒腎損害53例

厲 紅，郝冬榮，付 輝，王蘭英，岳愛紅，楊曉瑩，唐立敏

（河北省唐山市婦幼保健院小兒腎臟科，河北 唐山 063000）

低分子肝素防治過敏性紫癜患兒腎損害53例

厲 紅，郝冬榮，付 輝，王蘭英，岳愛紅，楊曉瑩，唐立敏

（河北省唐山市婦幼保健院小兒腎臟科，河北 唐山 063000）

目的 觀察并探討低分子肝素（LMWH）在過敏性紫癜（HSP）患兒腎損害中的防治效果。方法 選取2012年3月至2014年2月收治的過敏性紫癜患兒101例，據入組日期單雙號分為研究組53例和對照組48例。兩組均給予常規抗過敏、保護血管、抗感染及激素等常規治療，觀察組在對照組基礎上使用低分子肝素鈣注射液皮下注射，連續14 d，同時每次HSP發病時亦注射低分子肝素鈣注射液，出院后隨訪6個月，對比兩組治療14 d后24 h尿白蛋白(ALB)、3 h尿紅細胞計數、血小板計數及凝血指標，記錄隨訪期內過敏性紫癜腎炎（HSPN）的發生情況。結果 入組時，研究組和對照組分別有8例和9例伴輕度腎功能損害；治療14 d后，兩組腎損害病例分別降至2例和5例；研究組治療14 d后，24 h ALB為（22．63±7．68）mg／24 h與3 h尿紅細胞計數為（2．15±0．86）×104，均明顯低于對照組的（28．43±8．04）mg／24 h和（3．55±1．07）×104（P＜0．05）。治療前后兩組凝血酶原時間（PT）、凝血活酶時間（APTT）、血小板計數（PLT）變化不明顯，兩組治療后比較差異無統計學意義（P＞0．05）。研究組與對照組出院后分別發生紫癜性腎炎（HSPN）10例、19例，排除入組時腎損害病例，兩組腎炎發生率為22．22%比48．72%，差異有統計學意義（2=6．489，P=0．011）。研究組出院后HSPN發生時間為（112．4±20．4）d，明顯長于對照組的（87．3±25．6）d(t=2．678，P=0．012)。研究組治療中未出現過敏、血小板減少及注射局部皮膚壞死等不良反應。結論 LMWH具有腎臟保護作用，可降低HSP腎損害患兒尿蛋白與血尿水平，同時能有效延遲HSPN發生時間，降低HSPN的發生率，且出血風險小，對于HSPN的防治具有積極意義。

過敏性紫癜；紫癜性腎炎；低分子肝素；凝血功能；腎炎；蛋白尿

過敏性紫癜(HSP)是兒科常見的變態反應性疾病，主要病理變化為以小血管炎為主的血管炎性綜合征，主要表現為皮膚紫癜、關節腫痛、腹痛，其中30% ～50%的患兒伴腎臟改變，出現腎炎綜合征、血尿、蛋白尿，病情遷延反復，可增加紫癜性腎炎(HSPN)的發生率[1]。15%HSP患兒可發展為持續性腎病，約8%的患兒發展為腎衰竭[2]。普通肝素應用于 HSPN的防治效果積極，但常伴有出血風險[3]。筆者將低分子肝素（LMWH）用于HSP患兒的治療及HSPN的預防中，并對結果進行了前瞻性對照研究。現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選取本院2012年3月至2014年2月收治的HSP患兒101例，診斷均符合第7版《諸福棠實用兒科學》HSP的診斷標準，均為首次發病，治療前均未使用激素與抗凝類藥物；排除凝血功能障礙及血小板計數 ＜100×109／L者；均經本院醫學倫理委員會批準同意。其中，男53例，女48例；年齡5～14歲；病程5～12 d；混合型紫癜36例，皮膚型33例，關節型17例，消化道型15例；有17例伴輕度腎功能損害。按入院日期單雙號分為研究組53例，對照組48例。兩組患兒年齡、性別、病程、病型比較差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性，詳見表1。

1．2 治療方案

兩組均給予靜脈滴注西咪替丁、維生素C，口服潘生丁、葡萄糖酸鈣、氯雷他定、復方蘆丁等藥物常規治療，腹痛劇烈者禁食，關節或腹痛嚴重者給予甲基強的松龍3～5 d，合并感染者使用抗生素控制感染，療程均為14 d。研究組在上述基礎上給予低分子肝素鈣注射液（規格為每支1．0 mL∶5 000AXaIU，深圳賽保爾生物藥業有限公司，國藥準字H20060190）50 U／（kg·d），腹部皮下注射，每日1次，連續14 d。

1．3 觀察指標

腎損害指標：采用日本HITACHI 7170S型全自動生化分析儀檢測入組前、治療14 d后24 h尿白蛋白定量（ALB，采用放射免疫法，試劑盒購自深圳晶美生物科技有限公司)與3 h紅細胞計數。凝血指標：治療前與治療14 d后清晨采集患兒外周靜脈血，檢測凝血酶原時間(PT)、凝血活酶時間（APTT）、血小板計數（PLT）等指標。紫癜性腎炎與不良反應發生率：隨訪期間每月檢查尿常規，若尿常規紅細胞異常，再進行 3 h尿紅細胞計數檢查，HSPN診斷依據中華醫學會兒科學分會腎臟病學組2000年制訂的《紫癜性腎炎診斷標準》；隨訪期間記錄有無皮疹、牙齦出血、血小板減少及注射部位局部皮膚壞死等不良反應。

表1 兩組患兒臨床基礎特征比較[例（%）]

1．4 統計學處理

采用SPSS 17．0軟件進行統計學分析，腎損害與凝血時間等定量數據用均數 ±標準差（±s）表示，組間理化指標的比較采用兩小樣本 t檢驗；腎炎發生率用構成比[例（%）]表示，組間構成比數據比較采用 χ2檢驗，腎炎發生時間分布比較采用秩和檢驗。P＜0．05表示差別有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。研究組在出院后隨訪期內發生 HSPN 10例，其中單純血尿7例，血尿并蛋白尿3例；對照組發生腎炎19例，其中單純血尿 7例，血尿并蛋白尿 10例，單純蛋白尿 2例。排除入組時腎損害病例，兩組腎炎發生率為22．22%(10／45) 比48．72%(19／39)，差異有統計學意義（χ2=6．489，P=0．011）。兩組出院后腎炎發生時間分布存在顯著性差異（P＜0．05），研究組出院后腎炎發生時間（112．4±20．4）d，明顯長于對照組的（87．3±25．6）d(t=2．678，P=0．012)。研究組在治療過程中未出現過敏、血小板減少及注射局部皮膚壞死等不良反應。

表2 兩組患兒腎功能指標比較（±s）

表2 兩組患兒腎功能指標比較（±s）

組別 ALB(mg／24 h)尿紅細胞計數（×104／3 h）P研究組（n=53）對照組（n=48）t值P值入組前40．25±8．47 43．37±9．45 1．750 0．083治療14 d后22．63±7．68 28．43±8．04 3．887 ＜0．001 t值11．219 8．342 ＜0．001 ＜0．001入組前7．65±2．84 7．14±2．72 0．919 0．360治療14 d后2．15±0．86 3．55±1．07 7．278 ＜0．001 t值13．494 8．509 P ＜0．001 ＜0．001

表3 兩組患兒治療后凝血指標比較（±s）

表3 兩組患兒治療后凝血指標比較（±s）

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表4 兩組患兒隨訪期內HSPN發生時間分布比較[例（%）]

3 討論

HSP病理基礎為毛細血管的系統性炎癥，此外，還可累及微動脈和微靜脈，血管壁內皮細胞腫脹，膠原纖維壞死，有血漿及紅細胞外滲，導致皮膚黏膜及內臟充血、水腫、出血；主要發病機制為各種過敏原引發 IgA介導的Ⅲ型變態反應，引起體液免疫、細胞免疫的改變，形成免疫復合物介導型血管炎，并伴血管痙攣與微血栓形成[4]。血管的炎性反應刺激各種炎性因子釋放，激活外源性凝血系統，患者急性期通常伴凝血功能異常，血漿黏度、紅細胞聚集指數及D-二聚體濃度增加，高黏滯血癥進一步加劇免疫介導炎癥反應。HSPN是HSP的重要并發癥，早期HSP患兒腎血流表現為高速高阻型，可引起腎小球內高灌注、高跨膜壓、高濾過，25% ～60%患兒病程中尿常規有異常，病情逐步發展，患兒腎小球系膜細胞和基質發生增生、腎小球基底膜的負電荷發生改變，加之免疫復合物介導的血管炎性反應使腎小球血管內皮受損，通透性增強，同時暴露的膠原纖維又可引發凝血反應，引起尿蛋白和紅細胞濾過增加，最終發展為HSPN。

腎小球損傷都存在腎小球基底膜(GBM)中硫酸類肝素(HS)的丟失，HS參與構成GBM選擇性電荷屏障，HS丟失可導致基底膜通透性增加和蛋白尿的產生[5]。除抗凝作用外，外源性普通肝素在預防過敏性紫癜患兒腎炎的療效方面也已得到肯定。肝素的分子結構與HS十分相似，帶有負電荷，可參與腎臟毛細血管基底膜陰離子重建，保護腎小球的電荷屏障功能，同時可滅活5-羥色胺、組織胺，減輕血管通透性，可防止腎小球損傷的發展，延遲腎炎的發生；另外，肝素具有抗補體作用，能阻止補體介導的中性粒細胞的黏附及介質釋放，減輕由免疫復合物激活補體引起的腎小球基底膜的損傷，減輕腎臟的炎癥反應[6]。研究表明，肝素可明顯改善過敏性紫癜患者氧化應激水平與微炎癥狀態，降低腎損害發生率[7]，但長期使用普通肝素易引發血小板減少，鼻腔、牙齦、泌尿道出血等并發癥。

LMWH由普通肝素解聚獲得的，平均相對分子質量為4．5×103，僅為普通肝素的1／3，除具備普通肝素的作用外，LMWH由于分子量減少，不易被細胞外基質、血漿蛋白和細胞受體結合于滅活，血漿半衰期為110～180 min，較之普通肝素半衰期30～150 min明顯延長，生物利用度高。LMWH通過滅活Ⅹa和促纖溶作用發揮抗炎抗凝抗栓作用，其抗Ⅹa／抗Ⅱa的比例為4∶1，較普通肝素LMWH抗Ⅹa活性加強，抗Ⅱa活性相對減少，對凝血酶抑制作用較弱，且不抑制血小板第Ⅳ因子，較少引起血小板減少，很少增加血管通透性[8]，較普通肝素更少出現出血等并發癥且基本不會延長活化部分凝血酶原時間[9]。LMWH可有效改善血液流變學，降低全血比與血漿比黏度，同時不明顯改變紅細胞壓積和血小板計數[10]。此外，LMWH本身攜帶大量負電荷，可抑制腎小球系膜細胞和內皮細胞的增殖，阻止膠原纖維形成與腎小球硬化[11]。LMWH可明顯升高過敏性紫癜患兒尿中血栓烷 B2（TXB2）和6-酮-前列腺素 F1α(6-keto-PGF1α)水平，降低血管炎性反應，減輕血管內皮損傷與血小板聚集[12]。

本試驗結果顯示，研究組入組時伴輕度腎功損害病例皮下注射LMWH 14 d后腎損害下降比例高于對照組，且研究組治療后24 h ALB及3 h尿紅細胞計數明顯低于對照組，說明LMWH對已發生腎損害的病例具有保護作用。隨訪期間，研究組HSPN發生率低于對照組，且 HSPN發生時間明顯長于對照組，據此可推斷LMWH可有效預防HSPN的發生，推遲HSPN發生時間。研究組在注射LMWH期間，凝血指標與血小板計數并未因此出現明顯波動，也未出現過敏、藥物導致的出血等不良反應，說明50 U／(kg·d)并連續14 d的方案具有較高的臨床安全性。

綜上所述，LMWH治療HSP能發揮腎臟保護作用，可降低腎損害患兒尿蛋白與血尿水平，同時能有效延遲HSPN發生時間，降低HSPN的發生率，且出血風險小，對于HSPN的防治具有積極意義。

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R969.4；R973+.2

A

1006-4931(2015)05-0090-03

2014-10-27)