細菌性角膜炎藥物治療研究進展

王 軍

(解放軍第263醫院，北京 101149)

綜 述

細菌性角膜炎藥物治療研究進展

王 軍

(解放軍第263醫院，北京 101149)

細菌性;角膜炎;藥物

細菌性角膜炎屬于臨床主要致盲性的眼科疾病，發病機制為因細菌感染造成角膜的上皮缺損、缺損區的下角膜相關基質壞死化膿性的角膜炎，且臨床疾病的致病菌大部分屬于桿菌。細菌性角膜炎臨床主要表現為雙眼灼熱、發燙、眼紅腫、畏光、流淚，存在分泌物等癥狀，且臨床發病比較急，大部分發生于夏秋季，如果不能予及時的救治，極易出現角膜的潰瘍穿孔，嚴重者甚至致盲。現階段臨床細菌性角膜炎疾病主要應用抗生素藥物治療，需結合患者致病菌及病情等因素綜合分析，以期能夠制定合理、規范且安全的抗生素用藥方案。

1 致病菌譜分布

目前，國內相關細菌性角膜炎流行病學的研究文獻比較缺乏。造成角膜炎相關細菌的種類非常多，常見細菌包括鏈球菌科、細球菌科(細球菌、葡萄球菌)、腸桿菌科(腸桿菌、沙雷菌、變形桿菌屬等)和假單胞菌科，導致了86%左右細菌性的角膜炎發生[1]。其中不同時間內主要的致病菌處在動態變化中，世界范圍內表皮的葡萄球菌分布比例最多，而國內綠膿桿菌致病比例較大，但近年來出現顯著下降，結合臨床研究分析可能與妥布霉素、氟喹諾酮相關抗生素使用，以及居民生活條件具有緊密相關性。伴隨激素、抗生素臨床大量應用，以及人種、環境、氣候、用藥習慣相關綜合因素影響，細菌性角膜炎疾病致病菌譜分布出現了變遷[2]。因此，在臨床細菌性角膜炎疾病治療方案的制定中，需要結合相關致病菌譜分布特點綜合分析，以利于臨床療效和預后生活質量的提升。

2 致病菌所致抗生素變遷

細菌性角膜炎疾病的臨床主要治療方法是抗生素，但因受到多種外界因素以及抗生素濫用的影響，部分細菌會不斷發生變異而產生一定的耐藥性，進而傳遞給不同的菌群中，從而造成細菌性角膜炎的抗生素敏感性出現動態的變遷[3]。

2.1氨基糖苷抗生素 氨基糖苷類的抗生素屬于臨床常用藥物，包括新霉素、妥布霉素及慶大霉素等。其中氨基糖苷和細菌30s、50s的核糖體具較好親和性，能夠有效地對細菌蛋白合成產生抑制，且對于大多數的革蘭陰性菌和需氧菌具顯著殺菌效果[4]。大量研究發現，近年來妥布霉素和慶大霉素抗菌敏感性變化下降明顯，但新霉素抗膿桿菌等的敏感性出現一定程度的上升。由于現階段表皮的葡萄球菌、綠膿桿菌等屬于細菌性角膜炎常見的致病細菌，所以新霉素、妥布霉素仍是臨床的一線用藥[5]。

2.2氟喹諾酮抗生素 氟喹諾酮抗生素屬于合成型的抗生素，主要對細菌的DNA合成產生干擾，進而造成一定的殺菌效果。氟喹諾酮抗生素抗菌譜廣，具有較好的革蘭相關陽性菌、陰性菌效果，且毒副作用比較小。大量臨床研究發現，近年來氟喹諾酮抗生素中氧氟沙星、環丙沙星抗菌敏感性變化幅度明顯，而且因鏈球菌屬、金黃色葡萄球菌耐藥性變異較快，相關細菌性角膜炎的臨床治療中需盡量防止氧氟沙星、環丙沙星的單獨使用[6]。

隨著致病菌譜的變遷和細菌性角膜炎抗生素治療研究的不斷深入，第二代、第三代以及第四代的氟喹諾酮類相關抗生素開始被應用到臨床實踐中。洛米沙星作為第二代的氟喹諾酮類相關抗生素，具有組織的穿透性較好，淚液滯留的時間比較長等優勢[7]。其中曲伐沙星比較適用于全身應用，且靜脈注射抗菌效果更為顯著，可以有效降低對肝臟的毒性傷害[8]。左旋氧氟沙星屬于第三代的氟喹諾酮類相關抗生素，對第二代藥物耐藥的金葡萄球菌有一定的敏感性。第四代的氟喹諾酮類相關抗生素包括莫西沙星、加替沙星等，已經開始廣泛應用到臨床抗菌疾病治療中,莫西沙星、加替沙星對于第三代抗菌藥無效耐藥性金葡萄具有較好的敏感性[9]。但是，在實際臨床細菌性疾病治療中，相關專家大部分仍然主張首先選擇第二代或第三代的氟喹諾酮類相關抗生素治療，不僅因相關藥物價格適宜、抗菌譜比較廣，而且能有效降低耐藥菌株出現，進而有效保障細菌性角膜炎的治療效果[10]。

2.3大環內酯類抗生素 大環內酯抗生素主要經與50s的核糖體結合達到細菌蛋白質合成抑制的效果，且大環內酯類抗生素抗菌譜比較廣，能夠對部分革蘭相關陰性菌、大部分的革蘭相關陽性菌產生有效抑制效果。大環內酯類抗生素常見藥物包括阿奇霉素、紅霉素、羅紅霉素及克拉霉素等[11]。其中克拉霉素、阿奇霉素及羅紅霉素相關藥物角膜的滲透性、水溶性比較差，局部治療有一定局限性。紅霉素藥物眼部的耐受最好，局部的毒性最小，常治療瞼部的炎癥，但是角膜的滲透性比較差，且因革蘭相關陰性、需氧桿菌的耐藥性，限制了臨床細菌性角膜炎治療的進一步應用[12]。

2.4萬古霉素及頭孢菌素 萬古霉素屬于糖肽類的抗生素，主要通過細菌胞壁形成破壞滅殺細菌，對于Gram球菌效果良好，且組織的穿透性比較好。目前，細菌性角膜炎疾病臨床主要的致病菌為金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌，萬古霉素對于相關細菌敏感性一直非常高，能夠作耐藥的陽性球菌導致的角膜炎疾病二線藥物。頭孢菌素與青霉素比較類似，能夠有效破壞細菌細胞壁殺滅細菌[13]。常用藥物頭孢唑啉鈉具有良好抗革蘭陽性菌活性，結合臨床大量實踐發現，頭孢唑啉鈉抗眼部分離的致病菌株革蘭相關陽性菌敏感性可達到84%，同時與慶大霉素聯合應用對于革蘭相關陰性菌敏感性能夠達到81%[14]。其中頭孢噻甲羧肟屬于第三代的頭孢菌素，具備較好的抗銅綠假單孢菌活性效果。但是因溶液中的性質較不穩定，造成現階段臨床仍無商品化頭孢類的滴眼液，大部分經醫生配置用藥，通常療程在1周內[15]。

3 抗生素的用藥方法

在細菌性角膜炎疾病局部抗生素藥物制劑中分成眼膏、眼藥水、緩蝕劑和凝膠劑[16]。臨床角膜炎疾病治療中予以較高濃度強化的抗生素進行滴眼，能夠有效提升病變組織藥物的有效濃度，其中配制相關強化的抗生素溶液，頭孢類-氨基苷類的穩定最好，能夠有效保持藥效1周[17]。對于浸泡的抗生素相關溶液膠原盾，能夠有效提升抗生素的生物利用程度，還能夠促使角膜潰瘍上皮的有效愈合。凝膠劑型、眼膏劑型抗生素藥物能夠有效提升藥物在眼表的停留效果，并保持眼表的潤滑以及用藥延續性，尤其適用于兒童[18]。對于每30min1次及每15min1次抗生素的滴眼實踐中效果相同，但是初次應用中可以選擇滴用頻度的增多，每2min1次，應用5次的方案，促使機體病灶位置藥物的濃度快速提升至有效濃度，并保持24～36h內每30min1次點藥頻度[8]。

結膜下的注射用藥方法能夠有效提升藥物的利用度，但存在機體局部的刺激性，如果臨床注射次數比較多容易發生結膜下的出血及瘢痕化。相關臨床研究發現，結膜下的注射用藥效果不會比滴眼的效果好，但特定情況如角膜的潰瘍發展非常快速時需穿孔，或是患者滴眼液的用藥依從效果不理想時，可應用結膜下的注射給藥[19]。同時對于細菌性角膜炎患者予以淚點的膠原塞，能夠有效降低淚液的排出，并提高抗生素眼表停留的時間和效果。對比較嚴重的角膜潰瘍以及伴全身相關癥狀患者，需要結合實際情況進行口服、靜滴的抗生素給藥方式。細菌性角膜炎疾病的致病菌與抗菌藥物抗爭過程中，會經質粒的轉粒、染色體的突變等方式對抗生素耐藥，所以臨床疾病治療方案中，如果患者用藥時間比較長，須聯合應用抗生素，以利于降低耐藥菌株的出現[20]。現階段臨床抗生素相關眼用制劑種類比較多，因此，實際使用時需要結合患者病情以及可能致病菌的種類、細菌的耐藥性、抗生素的藥效、藥物毒性、用藥成本等因素進行綜合性對比分析，從而制定出最合理有效的抗生素給藥方式和治療方案。

4 抗生素的首選方案

由于細菌性角膜炎會給角膜組織帶來嚴重影響，所以對于臨床疑似患有細菌性角膜炎者需要予以積極的干預治療。當患者初診為細菌性角膜炎時，醫生需要結合患者臨床的具體癥狀，以及疾病潰瘍程度進行廣譜抗生素方案治療，再結合相關細菌培養和藥敏試驗結果，進行抗生素治療方案的調整[21]。細菌性角膜炎臨床主要治療為抗生素方案，可有效進行病原菌的滅殺和清除，但是，現階段并未存在任何一類抗生素可以抵抗所有細菌，因此臨床廣譜性的抗生素應用對于細菌性角膜炎初治效果非常重要。

由于致病菌的不斷變異，導致臨床相關抗生素治療方案以及首先選治療方案不斷變化和調整。細菌性角膜炎疾病臨床初期首選方案為1.5%慶大霉素聯合5%頭孢芙新，然后首選方案改成了0.3%氧氟沙星單獨使用。現階段歐美地區主要應用5%頭孢唑啉聯合1.3%妥布霉素，或第二代、第三代的氟喹諾酮聯合頭孢唑啉[22]。針對耐藥非結核桿菌感染角膜炎患者，首要選擇藥物治療方案為氟喹諾酮類，分為0.01～12.5μg/mL環丙沙星MIC90，0.03～1.2μg/mL氧氟沙星MIC90，或0.75μg/mL左氧氟沙星的MIC90。針對疑似陽性細菌感染的角膜炎患者，首要選擇藥物治療方案為濃度15g/L左右阿米卡星，并進行20mg/0.5mL結膜下的注射等[23]。

5 臨床常用的治療藥物

5.1泰利必妥的滴眼液 泰利必妥的滴眼液屬于含氧氟沙星廣譜的抗菌藥，具有較強抗革蘭相關陽性及陰性菌效果，且有一定抗沙眼衣原體、銅綠假單胞菌作用。臨床相關研究文獻發現，對細菌性的角膜炎患者予以0.3%泰利必妥相關滴眼液后，臨床治療效果有效果可達90%以上，從而證實予泰利必妥的滴眼液藥物方案具有臨床有效性，可以用于臨床的進一步推廣應用[24]。

5.2眼氨肽的注射液 眼氨肽的注射液是用豬或羊的眼球通過消毒，然后經乙醇沉淀其中的蛋白質制得的滅菌水溶液，其中包含多類的多肽、氨基酸、鈣、核苷酸、鎂等。眼氨肽的注射液具有良好的人體的眼內組織相關激活酶、氨基酸補充以及機體防御效果，且能夠有效促使眼組織的新陳代謝、眼角膜相關上皮組織的再生及瘢痕的愈合。相關臨床研究文獻發現，對細菌性角膜炎患者以眼氨肽的注射液肌內注射，治療3周以后患者的臨床治療有效率可達到95%，且患者住院時間明顯降低，表明眼氨肽的注射液效果顯著，且能明顯促使療程縮短[25]。

5.3妥布霉素的滴眼液 妥布霉素的滴眼液屬于氨基糖苷廣譜的抗生素，具有較強的抗革蘭陰性菌、部分耐藥的金黃色葡萄球菌活性，且抗銅綠假單胞菌效果良好。臨床相關研究顯示，對細菌性的角膜炎患者予以0.3%妥布霉素相關滴眼液藥物1周治療以后，患者眼部相關臨床癥狀改善顯著，有效率超過95%，從而進一步證實妥布霉素的滴眼液治療細菌性角膜炎疾病具有臨床有效可行性。因妥布霉素具有毒副作用較低、效果顯著且細菌耐藥發生緩慢等優勢，用于對臨床疾病病原菌不明確的患者、無病原學相關分析條件的基層醫院患者、藥敏試驗未出時的患者的治療及病情控制。

5.4復方頭孢唑啉的滴眼液 頭孢唑啉屬于廣譜的抗生素，具有有效抵抗大部分桿菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎的雙球菌等作用，且氯霉素也屬于廣譜的抗生素，具有抗革蘭陽性與陰性菌效果。相關臨床研究文獻發現，細菌性的角膜炎患者予以復方頭孢唑啉的滴眼液，治療2周后患者的臨床癥狀明顯改善，治療總有效率可達到89%，表明復方頭孢唑啉的滴眼液具有臨床有效可行性[7]。

5.5左氧氟沙星滴眼液 左氧氟沙星的滴眼液屬于氧氟沙星左旋體，具有較好的光譜抗厭氧菌、革蘭陽性、陰性菌效果。臨床相關研究文獻發現，通過對急性角膜炎患者隨機分組，并分別予以0.3%左氧氟沙星的滴眼液及0.3%氧氟沙星的滴眼液治療，治療2周以后，2組臨床治療效果有效率均超過95%，組間比較差異無統計學意義。并且患者分泌物、潰瘍深度、結膜充血、角膜水腫等癥狀指標改善顯著，從而證實左氧氟沙星的滴眼液治療角膜炎疾病具有臨床有效可行性[26]。

6 抗生素應用中注意事項

現階段，臨床眼用的抗生素相關制劑的種類比較多，患者相關細菌性疾病治療效果良好，同時眼科專家在相關疾病的臨床治療中也需要充分考慮和有效預防長期且頻繁用藥后潛在的不良反應。同其他的眼組織比較，局部用藥會使角膜、結膜存在短時的高濃度抗生素，可進一步造成相關細胞功能的損傷，且臨床廣泛應用防腐劑、賦形劑會協調相關眼組織的損害效果。在細菌性的角膜炎疾病的抗生素治療方案用藥中可造成眼表、角膜的損害，主要分為角膜基質細胞的活性抑制、基質的愈合延遲、眼表的上皮受損、角膜中藥物沉淀、角膜的敏感性降低等方面。

抗生素治療細菌性角膜炎疾病時會對角膜的基質細胞相關活性進行抑制，并造成基質的愈合推遲。臨床用藥中氟喹諾酮對于角膜的基質細胞相關增殖造成一定抑制，且環丙沙星的抑增殖效果最強，與藥物濃度、接觸的時間呈正相關[27]。同時，抗生素治療細菌性角膜炎疾病會損傷眼表的上皮，頻繁應用抗生素在細菌殺滅時，可損傷角膜上皮，具體機制大部分是上皮細胞的微絨毛損害，促使基底膜黏附能力下降，進而造成上皮的點狀脫失，對淚膜的穩定性造成影響，或對上皮細胞間的緊密連接造成破壞等。臨床抗生素藥物治療方案中氨基苷類對于角結膜的上皮損害最大，毒副作用順序是：慶大霉素>新霉素>妥布霉素[13]。

抗生素治療細菌性角膜炎疾病中會造成角膜的敏感性下降。因此，臨床抗生素藥物應用時需要重視對藥物的眼局部應用毒性：對于淚液功能的異常、嚴重的干眼癥者，頻繁且長時間的局部用藥可導致細胞的毒效應累積，因此藥物應用時應該謹慎選擇。因基質內的高濃度部分藥物蓄積，會對基質細胞的增殖活性造成抑制，進而影響患者疾病的預后，因此在角膜潰瘍修復期時，需要防止應用影響創傷愈合的藥物。局部頻繁應用具上皮毒性的藥物會造成角膜、結膜上皮的損傷，因此感染愈合以后，角膜的上皮出現復發糜爛、點狀的角膜炎時，應該防止相關不必要用藥。同時，抗生素治療細菌性角膜炎會造成角膜的藥物沉淀。對于長期應用環丙沙星患者角膜的基質內可能存在藥物的結晶沉積，甚至形成上皮的缺損區及基質結合的相關藥物性的白斑，對視力造成嚴重影響等。

綜上所述，細菌性角膜炎有致病菌復雜、耐藥菌株變遷快等特點。臨床細菌性角膜炎疾病主要予抗生素藥物方案，治療時需進行積極的感染控制，并盡早完成致病菌確定和藥敏試驗。對沒有及時致病菌、敏感藥物確定者，可予高效的廣譜抗菌藥，等患者致病菌確定以后調整為針對性抗菌方案，且患者感染治愈以后，臨床需及時停藥，從而有效防止藥物產生的毒副作用。細菌性角膜炎臨床治療中醫生需遵循相關基本的用藥原則，有效合理且安全的應用相關抗生素藥物，從而進一步規范并提升我國的細菌性角膜炎臨床治療的水平。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.18.044

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1008-8849(2015)18-2049-04

2014-07-05