抗HIV感染治療模型及臨床數據模擬

孫起麟 ，閔樂泉 ，2

1.北京科技大學 自動化學院，北京 100083

2.北京科技大學 數理學院，北京 100083

1 引言

據世界衛生組織2014年7月發布的艾滋?。ˋIDS）疫情報道：艾滋病仍然是一個嚴重的全球公共健康問題，截至目前全世界共有超過3 900萬人感染過艾滋病病毒（HIV）；在2013年中，全球共有150萬人死于艾滋??；有效的抗逆轉錄病毒藥物治療能夠控制病情，使得HIV感染者可以享有健康的生活[1]。

數學模型已經成為病毒感染動力學研究中重要的研究工具，用以做出假設，提出新的實驗，或者對復雜過程進行簡單解釋[2]。例如，數學模型能夠對病毒載量在體內變化的動力學進行合理解釋分析，并且在深入了解疾病和藥物治療中起到重要作用[3]。

Nowak等提出的病毒感染動力學模型已經被廣泛用于研究HIV感染動力學[4-6]：

其中x，y和v分別表示未感染CD4+T細胞計數，已感染CD4+T細胞計數和HIV病毒載量。λ為未感染CD4+T細胞固有生成率；dx為未感染CD4+T細胞凋亡率；βxv為未感染CD4+T細胞被病毒感染的速率；ay為已感染CD4+T細胞凋亡率；ky為已感染CD4+T細胞產生病毒的復制率。uv為病毒的死亡率。這里λ，d，β，a，k，u均為正常數。

模型式（1）有兩個平衡點：病毒清除平衡點和持續帶毒平衡點。模型式（1）的基本再生數為：R0=λβk/dau，表示一個已感染CD4+T細胞在生命周期內復制釋放出新病毒感染的靶細胞總數。當R0≤1，則模型式（1）的病毒清除平衡點全局漸近穩定；當R0＞1，則模型式（1）的持續帶毒平衡點全局漸近穩定[7]。

在模型式（1）的基本再生數R0中，λ/d代表人體內未感染CD4+T細胞的總數，這就意味著體內CD4+T細胞總數越大的人越難以治愈。顯然模型式（1）導出的基本再生數R0不合理，因此需要對模型式（1）進行修正。為此，文獻[8]提出了運用飽和發生率βxv/(x+v)替換病毒感染模型的雙線性發生率βxv，修正模型的基本再生數R0與靶器官細胞總數無關。

在模型式（1）中未感染CD4+T細胞的凋亡率dx表示CD4+T細胞凋亡僅與人體固有的細胞生命周期相關。然而，HIV能夠通過不同的機制分別誘導CD4+和CD8+T細胞凋亡[9]。而且，一定比例的CD4+T細胞被誘導凋亡說明HIV誘導凋亡可能是導致CD4+T細胞數量減少的一個重要機制；此外，HIV誘導CD4+T細胞凋亡的機制直接與病毒載量和CD4+T細胞計數相關[10]?；谏鲜鲇懻?，本文假設模型式（1）中的CD4+T細胞凋亡率dx被替換為dx(1+k1v)，該修正凋亡率包含CD4+T細胞固有凋亡和有HIV誘導CD4+T細胞凋亡機制。

2 抗HIV感染治療模型

基于模型式（1），本文運用文獻[8]提出的飽和發生率βxv/(x+v)和含有細胞凋亡誘導機制的凋亡率dx(1+k1v)得到一個改進的HIV感染模型：

其中變量x，y，v和參數λ，d，β，a，k，u的含義與模型式（1）相同。k1為HIV誘導細胞凋亡的誘導率。

目前，抗病毒藥物在對HIV病毒的抑制方面起到不可忽視的作用，已研發出治療HIV的藥物有逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑；逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑分別作用在β和k[11]。因此，模型式（2）所對應的抗HIV感染治療模型為：

其中變量x，y，v和參數λ，d，β，a，k，u，k1的含義與模型式（2）相同。m，n(0＜m，n＜100%)表示治療效果參數。

模型式（3）有兩個平衡點：

是病毒清除平衡點，表示患者體內HIV被清除。其中x0=λ/d。

是持續帶毒平衡點，表示患者體內HIV持續感染。其中：

其中：

是模型式（3）的基本再生數，且與人體內CD4+T細胞總數無關。

3 平衡點穩定性分析

假設模型存在平衡點Q，若存在包含Q的鄰域S(δ)，當初始值Q0∈S(δ)時，隨著時間趨于無窮，模型的解無限趨近于平衡點Q，則平衡點Q為小范圍漸近穩定（局部漸近穩定）；當初始值Q0∈Rn時，隨著時間趨于無窮，模型的解始終無限趨近于平衡點Q，則平衡點Q為大范圍漸近穩定（全局漸近穩定）[12]。

常用于判別平衡點局部漸近穩定的方法有特征值正負判別和Routh-Hurwitz判別定理[13-14]。常用于判別平衡點全局漸近穩定的方法有Lyapunov穩定性定理和LaSalle不變集原理[15-17]。

本章首先討論模型式（3）解的有界性，然后分別論證平衡點Q1和平衡點Q2的穩定性。

3.1 解的有界性

容易證明在初始值為x(0)＞0，y(0)＞0，v(0)＞0的條件下，模型式（3）的解在t＞0時全為正。因此，模型式（3）的解存在于非負集合：

根據模型式（3）前兩個等式，可以得到：

則可以得到：

因此x(t)，y(t)是有界的。根據模型式（3）第三個等式：

則可以得到：

因此v(t)也是有界的。綜上得到D的一個有界子集：

3.2 病毒清除平衡點Q1的穩定性

首先運用特征值正負判別討論模型式（3）病毒清除平衡點Q1的局部漸近穩定性，然后運用Lyapunov函數和LaSalle不變集原理討論平衡點Q1的全局漸近穩定性。

定理1若R0＜1，則模型式（3）的病毒清除平衡點Q1局部漸近穩定。

證明模型式（3）在平衡點Q1處的Jacobi矩陣為：

其特征方程為：

化簡上式為：

求解上式得到：

求解式（8）得到：

因此，若R0＜1則有λ2＜0和λ3＜0，所以模型式（3）的病毒清除平衡點Q1是局部漸近穩定的。

定理2若R0＜1，則模型式（3）的病毒清除平衡點Q1在Ω內全局漸近穩定。

證明構造Lyapunov函數：

則

構造Lyapunov函數：

其中，λ=dx0，Q1=(x0，0，0)，則

因為λ=dx0，則有：

因為算術平均數大于或等于幾何平均數，則有：

可以得到在E1中有≤0 。當且僅當x=x0，y=0時，=0。因此，在E1中存在一個最大不變吸引子集：

綜上所述，若R0＜1，則模型式（3）的病毒清除平衡點Q1在Ω內是全局漸近穩定的。

3.3 持續帶毒平衡點Q2的穩定性

運用Routh-Hurwitz判別定理討論模型式（3）持續帶毒平衡點Q2的局部漸近穩定性。

定理3若R0＞1，則模型式（3）的持續帶毒平衡點Q2局部漸近穩定。

證明模型式（3）在平衡點Q2處的Jacobi矩陣為：

其特征方程為：

化簡上式為：

記作：

則有：

根據式（10），式（11）和式（12），計算a1a2-a3得到：

當R0＞1時，模型式（3）存在平衡點Q2，并且可以得到：a1a2-a3＞0 和a3＞0，即H2＞0，H3＞0，則 Routh-Hurwitz判別定理得以滿足。因此，若R0＞1模型式（3）的持續帶毒平衡點Q2局部漸近穩定。

4 抗HIV感染治療數值模擬

基于斯坦福大學HIV耐藥性數據庫的臨床數據和計算機模擬平臺Matlab，運用模型式（3）模擬一組患者抗HIV感染治療動力學。

4.1 抗HIV感染藥物組合治療

Baxter等報道了一項HIV耐藥性的隨機性研究，該研究中所有患者均接受了抗HIV感染藥物組合治療，且藥物的組合由蛋白酶抑制劑和逆轉錄酶抑制劑構成[18-19]。所有患者均在第0、4、8、12周進行了血液檢測，每次檢測都包括血液中CD4+T細胞計數和HIV RNA載量[18-19]。

根據使用藥物的不同，從Baxter研究中選出一組患者。該組共15名患者，服用的蛋白酶抑制劑為利托那韋（RTV）和沙奎那韋（SQV），逆轉錄酶抑制劑為司坦夫定（D4T）。運用模型式（3）對該組患者抗HIV感染治療進行數值模擬，并對該組患者抗HIV感染治療療效做長期預測。

4.2 RTV+SQV+D4T組合治療模擬

首先確定模型式（3）參數取值或取值范圍：

（1）正常CD4+T細胞凋亡的半衰期為50 d[20]，可以得到d=-ln(0.5)/50≈0.013 9。

（2）因為健康人體內平均含有830/μl CD4+T細胞[21]，則有λ=d×830≈0.013 9×830=11.537 0。

（3）因為具有復制病毒能力的已感染CD4+T細胞存活時間短，其半衰期大約為1.2 d[22]，則有a=-ln(0.5)/1.2≈0.577 6。

（4）因為 HIV 在血液中的半衰期為 1～2 d[22]，則有u=-ln(0.5)/1.5≈0.462 1。

（5）根據文獻[23]，得到其他參數的取值范圍：β∈[2.5 × 10-4，0.5]，k∈[2，1 250]，m∈[0，1]，n∈[0，1]。

運用患者的臨床數據，確定了以下參數取值：β=6×10-2，k=34 ；參數k1，m，n和基本再生數R0不同時間的變化取值見表1。

表1 不同時間的k1，m，n和 R0取值

運用模型式（3）對RTV+SQV+D4T組合治療進行模擬，數值模擬結果見圖1和2。

圖1 抗HIV感染治療模擬CD4+T細胞計數變化

圖2 抗HIV感染治療模擬HIV RNA載量變化

通過圖1和2，可以得到治療前3周的抗HIV感染治療使得患者的基本再生數R0從7.643 1降至0.672 6，且HIV對CD4+T細胞凋亡誘導作用較小。因此，患者的平均HIV RNA載量快速下降，平均CD4+T細胞計數快速回升，并逼近病毒清除平衡狀態。

第3周之后，HIV對CD4+T細胞凋亡誘導作用加劇，導致患者平均CD4+T細胞計數開始下降，但抗HIV感染治療沒有惡化，患者的R0保持不變，平均HIV RNA載量沒有反彈。然而，HIV耐藥性在第4周后出現，使得藥物療效參數n從0.84降至0.759，該組患者的R0從0.672 6升至1.013 1。因此，患者平均HIV RNA載量緩慢反彈，平均CD4+T細胞計數持續下降，并逼近新的持續帶毒平衡狀態。

第8周之后，HIV耐藥性增強，使得藥物療效參數m從0.45降至0.449，n從0.759降至0.755。該組患者的R0從1.013 1升至1.031 8。由于藥物抑制HIV感染作用減弱，更多HIV參與感染CD4+T細胞，所以HIV對CD4+T細胞凋亡誘導作用輕微減弱，但仍強于初始水平。因此，患者平均HIV RNA載量繼續緩慢反彈，平均CD4+T細胞計數繼續下降，并逼近新的持續帶毒平衡狀態。

4.3 RTV+SQV+D4T組合治療長期預測

根據2013年世界衛生組織出版的HIV治療指南[24]，病毒載量作為首選標準，用以監測、診斷和確定抗逆轉錄病毒治療失??；治療失敗定義為在至少6個月的藥物治療后，持續出現病毒載量超過1 000 copies/mL。然而，Baxter研究中所有患者的HIV RNA載量僅僅在第0、4、8、12周進行檢測[18-19]。因此，有必要做長期預測以確定RTV+SQV+D4T組合治療是否失敗。

假設：在第12周檢測之后，該組患者繼續保持2年的抗HIV感染治療，在這兩年中，HIV耐藥性沒有惡化，藥物療效沒有變化，所有參數取值保持不變。運用模型式（3）對該組患者抗HIV感染治療進行長期預測模擬。

RTV+SQV+D4T組合治療長期預測模擬結果見圖3和4。

圖3 長期預測CD4+T細胞計數變化

圖4 長期預測HIV RNA載量變化

觀察到在第12周檢測之后，該組患者平均CD4+T細胞計數持續下降最終保持在一個低于基線值的水平；平均HIV RNA載量持續上升，但沒有超過基線值。并且，該組患者的平均HIV RNA載量始終大于1 000 copies/mL。長期預測說明該組患者的抗HIV感染治療是失敗的，應該及時換用更為有效的抗HIV感染治療方法。

5 結論

提出一個改進的含有飽和發生率和HIV誘導CD4+T細胞凋亡機制的抗HIV感染治療模型，來描述抗HIV感染治療動力學。模型的基本再生數R0與CD4+T細胞總數無關，而且凋亡率同時包含CD4+T細胞固有凋亡和有HIV誘導CD4+T細胞凋亡機制，說明改進模型更為合理。改進模型具有兩個平衡點Q1和Q2：病毒清除平衡點與持續帶毒平衡點。證明了平衡點Q1的局部漸近穩定性和全局漸近穩定性，平衡點Q2的局部漸近穩定性。

基于定理2和定理3，可以得出以下結論：

（1）若HIV感染者自身的基本再生數R0小于1，則其即使感染大量HIV，該感染者仍然能自動痊愈；若某種抗HIV感染藥物治療能使患者的R0小于1，則患者最終能被治愈。

（2）若HIV感染者的基本再生數R0大于1，即使感染微量病毒，感染者將始終處于持續帶毒狀態；若抗HIV感染藥物治療不能使患者的R0小于1，則患者體內HIV將不能被徹底清除。

基于Matlab平臺，運用模型式（3）模擬一組患者抗HIV感染治療，并對該組患者療效進行了長期預測。數值模擬說明：抗HIV感染藥物可能無法抑制HIV對CD4+T細胞凋亡誘導；HIV耐藥性出現后，若不及時更換治療方案，HIV耐藥性可能會增強。長期預測說明該組患者的抗HIV感染治療是失敗的，應及時更換抗HIV感染治療方案。

文獻[25]報道一個HIV感染治愈病例：柏林病人接受兩次骨髓移植來更換其體內CD4+T細胞，最終柏林病人得到治愈。結合本文的理論分析（定理2），可以通過假設骨髓移植后新的CD4+T細胞能夠抵御HIV感染，即感染率β=0從而R0=0來解釋上述病例。綜上所述，得出結論：世界上存在一類人群，即使他們感染大量的HIV，也終將不治自愈。

進一步工作：CD8+T細胞是人體中一種重要的免疫細胞，該細胞通過殺傷已感染CD4+T細胞來抑制HIV復制。骨髓移植后，柏林病人體內HIV的徹底清除，可能不僅與移植后CD4+T細胞具有抵御HIV感染能力有關，同時也可能與CD8+T細胞大量殺傷已感染細胞有關。因此，將考慮在本文模型式（3）基礎上加入免疫響應功能項，對骨髓移植治愈HIV做更深入分析。

[1]World Health Organization.HIV/AIDS key fact[EB/OL].[2014-07-10].http：//www.who.int/mediacentre/factsheets/fs360/en/.

[2]Orellana J M.Optimal drug scheduling for HIV therapy efficiency improvement[J].Biomed Signal Proces，2011，6：379-386.

[3]Wang Y，Zhou Y.Mathematical modeling and dynamics of HIV progression and treatment[J].Chin J Eng Math，2010，27（3）：534-548.

[4]Nowak M A，Bangham C R M.Population dynamics of immune response to persistent viruses[J].Science，1996，272（5258）：74-79.

[5]Nowak M A，Bonhoeffer S，Shaw G M，et al.Anti-viral drug treatment：dynamics of resistance in free virus and infected cell populations[J].J Theor Biol，1997，184：203-217.

[6]Nowak M A，May R M.Virus dynamics[M].Oxford：Oxford University Press，2000.

[7]Leenbeer P D，Smith H L.Virus dynamics：a global analysis[J].SIAM J Appl Math，2003，63（4）：1313-1327.

[8]季語，閔樂泉，蘇永美，等.具有飽和發生率的病毒感染模型的全局穩定性分析[J].生物數學學報，2010，25（2）：267-272.

[9]Holm G，Gabuzda D.Distinct mechanisms of CD4+and CD8+T-Cell activation and bystander apoptosis induced by human immunodeficiency[J].J Virol，2005，79（10）：6299-6311.

[10]Yue F Y，Kovacs C M，Dimayuga R C，et al.Preferential apoptosis of HIV-1-specific CD4+T cells[J].J Immunol，2005，174：2196-2204.

[11]孫立哲，馬文麗，孫漢順，等.HIV感染動力學模型概述[J].生物信息學，2012，8（4）：302-306.

[12]鄭大鐘.線性系統理論[M].北京：清華大學出版社，2002.

[13]Kuang Y.Delay differential equations with applications in population dynamics[M].London：Academic Press，2004.

[14]Srivastava P K，Chandra P.Modeling the dynamics of HIV and CD4+T cells during primary infection[J].Nonlinear Anal-real，2010，11（2）：612-618.

[15]LaSalle J P.The stability of dynamical systems[M].Philadelphia：Society for Industrial&Applied Mathematics，1976.

[16]肖燕妮，周義倉，唐三一.生物數學原理[M].西安：西安交通大學出版社，2012.

[17]Buonomo B，Vargas-De-Le′on C.Global stability for an HIV-1 infection model including an eclipse stage of infected cells[J].J Math Anal Appl，2012，385：709-720.

[18]Baxter J D，Mayers L D，Wentworthet N，et al.A randomized study of antiretroviral management based on plasma genotypic antiretroviralresistance testing in patients failing therapy[J].AIDS，2000，14（9）：83-93.

[19]Stanford University.Clinical trial datasets GART study[EB/OL].[2014-07-10].http：//hivdb.stanford.edu/pages/clinicalStudy-Data/GART.html.

[20]Bourgeois C，Hao Z，Rajewsky K，et al.Ablation of thymic export causes accelerated decay of naive CD4+T cells in the periphery because of activation by environmentalantigen[C]//ProcoftheNational Academy of Sciences of the United States of America，2008，105（25）：8691-8696.

[21]Bofill M，Janossy G，Lee C A，et al.Laboratory control values for CD4 and CD8 T lymphocytes.Implications for HIV-1diagnosis[J].Clin Exp Immunol，1992，88（2）：243-252.

[22]Kuritzkes D R.HIV pathogenesis and viral markers[EB/OL].（2000-04-07）.http：//www.medscape.org/viewarticle/421048.

[23]Wang Y，Zhou Y，Wu J，et al.Oscillatory viral dynamics in a delayed HIV pathogenesis model[J].Math Biosci，2009，219（2）：104-112.

[24]World Health Organization.Consolidated guidelines on general HIV care and the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection：recommendations for apublichealthapproach[M].Geneva：WHO Press，2013.

[25]Hutter G，Nowak D，Mossner M，et al.Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation[J].N Engl J Med，2009，360：692-698.