強(qiáng)化代謝控制治療糖尿病足潰瘍的研究現(xiàn)況

吳標(biāo)良 唐乾利

【關(guān)鍵詞】糖尿病足；代謝；強(qiáng)化治療

中圖分類(lèi)號(hào)：R587.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.06.025

糖尿病足是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是糖尿病患者致殘、致死的重要原因。糖尿病足成因復(fù)雜，目前臨床上尚無(wú)特效治療方法。糖尿病足的主要病因是在糖尿病血管、神經(jīng)病變的基礎(chǔ)上合并足部潰瘍感染所致，而糖尿病血管、神經(jīng)病變的主要基礎(chǔ)是高血糖引發(fā)的機(jī)體一系列代謝障礙，因此，對(duì)糖尿病所引發(fā)的糖、脂代謝紊亂控制是糖尿病足治療的基礎(chǔ)。現(xiàn)將近年相關(guān)研究綜述如下。

1強(qiáng)化代謝控制對(duì)糖尿病血管病變的作用

糖尿病導(dǎo)致血管病變的機(jī)制十分復(fù)雜，包括多元醇旁路的激活、蛋白激酶C激活、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等多種途徑，其共同的病理生理表現(xiàn)為血管腔進(jìn)行性狹窄，最終引起組織器官供血障礙，血管病變所致的下肢動(dòng)脈硬化閉塞就是糖尿病足形成的主要原因之一。有研究表明[1]，高血糖可對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能產(chǎn)生重大影響，內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量減少及功能減退可導(dǎo)致糖尿病大血管及微血管病變的發(fā)生。目前研究已證實(shí)內(nèi)皮功能障礙與糖尿病血管病變的密切關(guān)系，改善內(nèi)皮功能將有助于糖尿病患者血管功能的恢復(fù)，改善患者的足部血循環(huán)狀態(tài)，促進(jìn)糖尿病足潰瘍的愈合。國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了深入研究。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，使用胰島素泵進(jìn)行強(qiáng)化血糖控制后可以改善糖尿病患者血清色素上皮衍生因子（PEDF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平，改善糖尿病患者血管內(nèi)皮功能[2]；強(qiáng)化血糖治療后糖尿病患者血清一氧化氮（NO）及內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能（FMEDD）明顯升高，表明強(qiáng)化血糖控制可改善糖尿病患者的血管舒張功能，從而改善糖尿病患者的血循環(huán)狀態(tài)，有利于糖尿病足潰瘍的修復(fù)及愈合[3、4]；強(qiáng)化血糖控制后，糖尿病患者微血管的內(nèi)皮細(xì)胞功能可得到明顯改善，局部組織的微循環(huán)狀態(tài)亦明顯改善[5]；徐風(fēng)梅[6]比較了不同血糖強(qiáng)化控制方案對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響，結(jié)果表明，強(qiáng)化血糖控制有助于糖尿病患者血管內(nèi)皮功能的恢復(fù)，改善患者的血管功能及血液循環(huán)狀態(tài)。國(guó)外LiT等[7]人研究表明，高血糖和高血脂代謝紊亂是導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞損傷和血管高反應(yīng)狀態(tài)的重要原因，控制高血糖及高血脂代謝紊亂可減少血管平滑肌損害狀態(tài)及血管高反應(yīng)水平，進(jìn)一步證實(shí)了強(qiáng)化血糖、血脂控制對(duì)糖尿病血管病變的重要作用。António等[8]研究表明，強(qiáng)化血糖控制可顯著提高早期內(nèi)皮祖細(xì)胞的生存能力和延緩?fù)砥趦?nèi)皮祖細(xì)胞的衰老，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。António等[9]研究發(fā)現(xiàn)，血糖水平控制及長(zhǎng)期胰島素治療有助于維持血管內(nèi)皮祖細(xì)胞水平及維持內(nèi)皮細(xì)胞功能。以上研究表明了強(qiáng)化血糖控制對(duì)糖尿病患者血管病變的重要作用，強(qiáng)化血糖控制可以改善糖尿病患者的血循環(huán)狀態(tài)，進(jìn)而增加下肢組織的血液供應(yīng)，有利于糖尿病足潰瘍的修復(fù)愈合。但糖尿病患者除了糖代謝紊亂外，還存在著另一重要的代謝紊亂，即血脂代謝紊亂。眾所周知，長(zhǎng)期血脂升高，可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊、動(dòng)脈硬化形成，最終導(dǎo)致血管狹窄閉塞。周?chē)苁莿?dòng)脈粥樣硬化常發(fā)生的主要血管之一，長(zhǎng)期脂代謝紊亂可導(dǎo)致周?chē)苡不㈤]塞形成，因此，血脂代謝紊亂水平的改善，將有助于周?chē)芄δ艿幕謴?fù)，進(jìn)而改善下肢動(dòng)脈的血供情況，促進(jìn)糖尿病足潰瘍的愈合。血管炎癥反應(yīng)是血管病變形成的機(jī)制之一，在血管病變形成過(guò)程中有重要作用。給予大劑量強(qiáng)化辛伐他汀治療可改善血管炎癥，進(jìn)而改善腦血管的儲(chǔ)備功能，基于同樣的機(jī)理，強(qiáng)化他汀類(lèi)治療對(duì)周?chē)艿墓δ芨纳埔嘤型瑯拥淖饔肹10]；阿托伐他汀強(qiáng)化治療可穩(wěn)定周?chē)芤讚p斑塊，預(yù)防血管阻塞、血流中斷形成，其效果明顯優(yōu)于常規(guī)治療[11]；強(qiáng)化阿托伐他汀鈣聯(lián)合西洛他唑治療可顯著改善糖尿病并周?chē)懿∽兓颊叩难鳡顟B(tài)，促進(jìn)血管功能的恢復(fù)[12]。國(guó)外學(xué)者Song等人[13]研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀治療可改善患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，而內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙往往是糖尿病血管病變的主要原因。Zhang[14]研究表明，阿托伐他汀與羅格列酮對(duì)糖尿病個(gè)體血管保護(hù)有協(xié)同作用，可改善血管炎癥狀態(tài)、抗氧化及保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)糖尿病個(gè)體血管功能的恢復(fù)。因此，對(duì)糖尿病足患者強(qiáng)化血脂治療，改善脂代謝紊亂狀態(tài)，與強(qiáng)化血糖控制一樣，能夠促進(jìn)糖尿病患者血管功能的恢復(fù)，改善血流情況，進(jìn)而促進(jìn)糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的愈合。

2強(qiáng)化代謝控制對(duì)糖尿病足潰瘍感染的作用

在足部循環(huán)障礙的基礎(chǔ)上，感染是糖尿病足的重要成因，基于高血糖及血運(yùn)不足的基礎(chǔ)，在足部形成遷延不愈的慢性難愈性潰瘍，最終形成了糖尿病足。眾所周知，高血糖是糖尿病足潰瘍感染難以控制的原因，目前已有多項(xiàng)研究表明，強(qiáng)化血糖控制有助于糖尿病患者并發(fā)各種感染的控制。強(qiáng)化血糖治療對(duì)各種普通細(xì)菌性肺炎、重癥肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎均有明顯療效，血糖控制是糖尿病并發(fā)肺部感染的基礎(chǔ)治療[15]。血糖控制對(duì)糖尿病并發(fā)感染具有重要作用，對(duì)于臨床上其他感染特別是重癥感染的患者，強(qiáng)化血糖控制更能使患者獲得很大的受益，促進(jìn)感染的恢復(fù)。短期強(qiáng)化血糖治療就可促進(jìn)重癥感染并應(yīng)激性高血糖患者的感染控制，并能增加患者免疫功能，改善患者預(yù)后[16]；強(qiáng)化血糖控制可降低糖尿病并膿毒血癥患者血清促炎癥因子IL1和IL6水平，提高抗炎癥因子IL10水平，促進(jìn)患者感染的恢復(fù)[17]。與糖尿病足潰瘍創(chuàng)面一樣，糖尿病患者手術(shù)部位亦較一般非糖尿病患者更難愈合，日本高知大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員的一項(xiàng)研究表明，強(qiáng)化血糖控制可顯著降低糖尿病手術(shù)患者手術(shù)部位的感染發(fā)生率[18]。高血糖可以增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，控制血糖有助于感染的控制[19]；高血糖與結(jié)核菌感染有明顯關(guān)系，控制血糖可有利于結(jié)核的治療[20]；對(duì)于重癥感染患者，血糖控制不佳是膿毒血癥進(jìn)展的重要因素之一[21]。因此，血糖控制對(duì)糖尿病患者個(gè)體的感染控制非常重要，糖尿病足潰瘍是糖尿病并發(fā)的嚴(yán)重感染，強(qiáng)化血糖控制對(duì)足部感染的控制亦非常重要，是糖尿病足治療的基礎(chǔ)。血脂代謝紊亂是糖尿病的另一重要代謝紊亂，目前亦有研究表明了血脂水平與感染控制的關(guān)系。吳明法等人[22]研究表明，血脂水平與感染性休克患兒的病情恢復(fù)有密切關(guān)系，控制血脂水平有利于感染性休克患兒的恢復(fù)；血脂代謝水平與下呼吸道感染密切相關(guān)，脂代謝紊亂可促進(jìn)下呼吸道感染的進(jìn)展[23]；Parihar 等[24]研究亦表明，他汀類(lèi)藥物降低膽固醇可誘導(dǎo)宿主自噬水平提高，同時(shí)有助于抑制結(jié)核桿菌的生長(zhǎng)；Mehl[25]通過(guò)對(duì)1480例成人感染患者分析發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物使用可顯著降低革蘭氏陰性桿菌感染患者的死亡率，表明其有助于感染的控制；Tleyjeh等人[26]研究表明，他汀類(lèi)藥物使用有可能減少心臟手術(shù)的術(shù)后感染。因此，控制脂代謝紊亂，對(duì)控制機(jī)體的感染有較為重要的意義，改善脂代謝紊亂將有助于糖尿病足治療中的感染控制，促進(jìn)糖尿病足潰瘍的愈合修復(fù)。

3強(qiáng)化代謝控制在改善周?chē)窠?jīng)病變中的作用

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變導(dǎo)致的足部感覺(jué)障礙是糖尿病足的重要成因之一，由于足部感覺(jué)障礙所導(dǎo)致的長(zhǎng)期摩擦，最終形成了神經(jīng)性潰瘍，合并感染，導(dǎo)致糖尿病足形成。此類(lèi)潰瘍往往形成于足部受壓面，且常合并聠胝，臨床處理更為困難，潰瘍往往經(jīng)久不愈，甚至不斷進(jìn)展，導(dǎo)致糖尿病足病情升級(jí)，最終釀成嚴(yán)重后果。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的成因復(fù)雜，其機(jī)制尚未完全闡明，目前較為認(rèn)可的機(jī)制是糖尿病患者血糖、血脂代謝紊亂所導(dǎo)致的多元醇旁路代謝障礙，山梨醇堆積，最終引發(fā)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減退，同時(shí)，糖、脂代謝紊亂還可誘發(fā)氧化應(yīng)激、糖基化代謝產(chǎn)物形成等導(dǎo)致神經(jīng)損害的因素。因此，在糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的治療中，血糖、血脂等代謝紊亂的控制亦十分重要，血糖、血脂的控制是糖尿病周?chē)窠?jīng)病變治療的基礎(chǔ)。血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變有很大的影響，平穩(wěn)血糖控制對(duì)糖尿病神經(jīng)病變的治療有重要意義[27]；強(qiáng)化胰島素血糖控制可明顯改善糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者的臨床癥狀，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[28]。雖然目前有部分研究提出，長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物對(duì)周?chē)窠?jīng)的傳導(dǎo)功能可能有潛在的影響[29、30]，但Zangiabadi 等[31]研究表明，他汀類(lèi)藥物降脂治療對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的治療非常有益，至少在短期內(nèi)這種益處是明顯的。周?chē)窠?jīng)感覺(jué)及傳導(dǎo)功能的恢復(fù)對(duì)糖尿病足潰瘍的愈合十分重要，因此，通過(guò)強(qiáng)化血糖、血脂治療促進(jìn)糖尿病周?chē)窠?jīng)功能的恢復(fù)，促進(jìn)了糖尿病足潰瘍的愈合。

綜上所述，糖尿病足是一種發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜的疾病，其臨床治療困難重重，基于發(fā)病機(jī)制中十分重要的血管、神經(jīng)損害及足部并發(fā)感染，強(qiáng)化血糖、血脂代謝紊亂控制，對(duì)糖尿病患者血管、神經(jīng)功能的恢復(fù)及感染的控制十分重要，應(yīng)作為糖尿病足潰瘍治療的基礎(chǔ)。參考文獻(xiàn)[1] Kotlinowski J，Dulak J，Józkowicz A.Type 2 diabetes mellitus impairs endothelial progenitor cells functions[J]. Postepy Biochem，2013，59（3）：257266.

[2] 許秀萍，程千鵬，呂肖鋒，等.胰島素強(qiáng)化治療對(duì)糖尿病腎病患者色素上皮衍生因子及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，12（12）：8385，120.

[3] 周衛(wèi)東，任偉，韓金榮， 等.胰島素強(qiáng)化治療對(duì)初診2型糖尿病患者胰腺β細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2014，14（4）：494497.

[4] 張麗華，李國(guó)棟.短期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)初診2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響[J].貴州醫(yī)藥，2014，38（8）：692695.

[5] 黃海，宋成運(yùn)，馬建新，等.糖尿病性心肌病變患者血糖強(qiáng)化治療前后血管內(nèi)皮功能變化的研究[J].中國(guó)臨床保健雜志，2012，15（5）：514516.

[6] 徐風(fēng)梅.不同胰島素強(qiáng)化治療方案對(duì)初診2型糖尿病患者血糖控制及血管內(nèi)皮功能的影響分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，8（5）：168169.

[7] Li T，Yang GM，Zhu Y，et al.Diabetes and hyperlipidemia induce dysfunction of VSMCs：contribution of the metabolic inflammation/miRNA pathway[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2015，308（4）：E257269.

[8] António N，Soares A，F(xiàn)ernandes R，et al.Endothelial progenitor cells in diabetic patients with myocardial infarctioncan statins improve their function？[J].Eur J Pharmacol，2014（741）：2536.

[9] António N，F(xiàn)ernandes R，Soares A，et al.Reduced levels of circulating endothelial progenitor cells in acute myocardial infarction patients with diabetes orprediabetes：accompanying the glycemic continuum[J].Cardiovasc Diabetol，2014（13）：101.

[10] 姜建萍.大劑量辛伐他汀強(qiáng)化治療對(duì)缺血性腦血管病患者腦血管儲(chǔ)備能力的影響[J].中國(guó)處方藥，2015，13（1）：7172.

[11] 何文鳳，馮杰，蒲麗君，等.阿托伐他汀強(qiáng)化治療對(duì)冠心病患者外周血管易損斑塊的影響[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2013，27（10）：10071009.

[12] 呂艷利.阿托伐他汀鈣聯(lián)合西洛他唑治療糖尿病周?chē)懿∽儍r(jià)值分析[J].糖尿病新世界，2015，18（4）：3939.

[13] Song X，Liu H，Wang X，et al.Atorvastatin combined with polyunsaturated fatty acid confers better improvement of dyslipidemia and endothelium function[J].Lipids Health Dis，2014（13）：186.

[14] Zhang WL，Yan WJ，Sun B，et al.Synergistic effects of atorvastatin and rosiglitazone on endothelium protection in rats with dyslipidemia[J].Lipids Health Dis，2014（13）：168.

[15] 王利兵.胰島素泵強(qiáng)化治療2型糖尿病合并肺部感染的療效觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2014，8（10）：121122.

[16] 黃志剛，葉敏，吳繼英，等.短期強(qiáng)化血糖控制對(duì)重癥感染合并應(yīng)激性高血糖患者血糖變異性及預(yù)后的影響[J].疑難病雜志，2015，14（6）：582585.

[17] 鄭錦德.膿毒癥早期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)血清促炎癥因子/抗炎癥因子水平的影響及療效觀察[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2015，27（1）：8688，91.

[18] Okabayashi T，Shima Y，Sumiyoshi T，et al.Intensive versus intermediate glucose control in surgical intensive care unit patients[J].Diabetes Care，2014，37（6）：15161524.

[19] FaurholtJepsen D，Aabye MG，Jensen AV，et al.Diabetes is associated with lower tuberculosis antigenspecific interferon gamma release in Tanzanian tuberculosis patients and nontuberculosis controls[J].Scand J Infect Dis，2014，46（5）：384391.

[20] Boyanova L，Mitov I.Antibiotic resistance rates in causative agents of infections in diabetic patients：rising concerns[J].Expert Rev Anti Infect Ther，2013，11（4）：411420.

[21] Wang MC，Tseng CC，Wu AB，et al.Bacterial characteristics and glycemic control in diabetic patients with Escherichia coli urinary tract infection[J].J Microbiol Immunol Infect，2013，46（1）：2429.

[22] 吳明法，羅慕華，蔡康玲，等.感染性休克患兒的血脂變化與預(yù)后的關(guān)系[J].中國(guó)民族民間醫(yī)藥，2015，24（6）：100101.

[23] 金曉盛，吳厲鋒，錢(qián)小英，等.血脂在下呼吸道感染患者中的臨床意義[J].溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，43（9）：607609.

[24] Parihar SP，Guler R，Khutlang R，et al.Statin therapy reduces the mycobacterium tuberculosis burden in human macrophages and in mice by enhancing autophagy and phagosome maturation[J].J Infect Dis，2014，209（5）：754763.

[25] Mehl A，Harthug S，Lydersen S，et al.Prior statin use and 90day mortality in Gramnegative and Grampositive bloodstream infection： a prospective observational study[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2015，34（3）：609617.

[26] Tleyjeh IM，Alasmari FA，Bin Abdulhak AA，et al.Association between preoperative statin therapy and postoperative infectious complications in patients undergoing cardiac surgery：asystematic review and meta-analysis[J].Infect Control Hosp Epidemiol，2012，33（11）：11431151.

[27] 朱震宏，蔣曉真.2型糖尿病患者血糖波動(dòng)與周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)速度分析的觀察[J].中國(guó)糖尿病雜志，2013，21（9）：792793.

[28] 莫鈞婷，岑晴，黃清玉，等.胰島素泵強(qiáng)化治療2型糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的臨床療效觀察[J].右江醫(yī)學(xué)，2015，43（1）：3639.

[29] Tierney EF，Thurman DJ，Beckles GL，et al.Association of statin use with peripheral neuropathy in the U.S. population 40 years of age or older[J].J Diabetes，2013，5（2）：207215.

[30] West B，Williams CM，Jilbert E，et al.Statin use and peripheral sensory perception：a pilot study[J].Somatosens Mot Res，2014，31（2）：5761.

[31] Zangiabadi N，Shafiee K，Alavi KH，et al.Atorvastatin treatment improves diabetic polyneuropathy electrophysiological changes in noninsulin dependent diabetic patients：a double blind，randomized clinical trial[J].Minerva Endocrinol，2012，37（2）：195200.

（收稿日期：2015-07-27修回日期：2015-12-19）

（編輯：梁明佩）

±s）