抗腫瘤藥致骨髓抑制的相關因素分析

朱 青，徐麗華

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院藥學部，南京 210008

抗腫瘤藥致骨髓抑制的相關因素分析

朱 青，徐麗華

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院藥學部，南京 210008

采用回顧性研究方法，對2011年至2013年304例抗腫瘤藥物不良反應報告，應用單因素卡方檢驗和多元Logistic回歸方法，分析抗腫瘤藥物致骨髓抑制的影響因素。結(jié)果原發(fā)病以骨癌最多，女性、吸煙是相關因素，抗腫瘤藥物致骨髓抑制不良反應影響由強到弱：烷化劑、抗代謝藥、植物來源的抗腫瘤藥、抗腫瘤抗生素、鉑類。故了解抗腫瘤藥物致骨髓抑制的影響因素，有利于對化療患者的危險因素及早評估，科學應用抗腫瘤藥，減少骨髓抑制的發(fā)生。

抗腫瘤藥；骨髓抑制；回歸分析

骨髓是人體內(nèi)主要造血器官，包括造血細胞和造血微環(huán)境兩大部分。造血細胞由造血干細胞、造血祖細胞及各系前體細胞等組成。造血干細胞（hematopoi-etic stem cells，HSCs）是骨髓中從卵黃囊全能間葉細胞分化來的最原始的造血細胞，具有高度自我更新和自我復制能力，并進一步分化為各系造血祖細胞 （hema-topoietic progenitor cells，HPCs）[1]?？鼓[瘤藥物在抑制或殺傷腫瘤細胞的同時，對體內(nèi)正常細胞同樣有毒害作用。大多數(shù)化療藥物的共同不良反應是骨髓抑制，該副反應嚴重影響了患者的治療效果和生活質(zhì)量。對不同化療藥物、骨髓抑制人群易感性，有必要作藥物流行病學的研究。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在2011年至2013年我院全年藥品不良反應（ADR）監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中，選擇骨癌、胃癌、腸癌、肺癌4種常見腫瘤病例，并查閱了抗腫瘤藥物的不良反應報告。排除患血液系統(tǒng)疾病，如白血病、惡性淋巴細胞瘤、骨髓造血系統(tǒng)異常報告。

將骨癌等4種腫瘤患者使用的抗腫瘤藥物按：烷化劑、抗代謝藥、抗腫瘤抗生素、植物來源的抗腫瘤藥、鉑類、其他抗腫瘤藥物等進行歸類、分析和評價。

1.2 方法

從報告表中篩選出骨癌、胃癌、腸癌、肺癌的ADR報告，從中檢索出使用抗腫瘤藥物共計304例，提取這些病例一般資料、病史和個人、家族過敏史、藥物過敏史、煙酒嗜好等，篩選出不良反應含有骨髓抑制的病例，建立數(shù)據(jù)庫。

1.3 統(tǒng)計學處理

利用STata12.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料的單因素分析采用χ2檢驗，以P＜0.05為有統(tǒng)計學意義，多因素分析采用多元Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

304例使用抗腫瘤藥物患者中，男性173人，占56.91%，女性131人，占43.09%；年齡20～92歲，平均年齡（46.19±21.46）歲。發(fā)生骨髓抑制者176人（57.89%），無骨髓抑制者128人（42.11%）。

2.2 單因素分析

2.2.1 不同年齡、性別骨髓抑制分布 304例使用抗腫瘤藥物患者中，男性骨髓抑制90例（52.02%），女性骨髓抑制86例（65.65%），差異有統(tǒng)計學意義；骨髓抑制患者的平均年齡（39.1±20.6）歲，非骨髓抑制患者平均年齡（56.0±18.6）歲，在年齡上差異有統(tǒng)計學意義（t=7.3651，P=0.0000）。見表1。

2.2.2 不同癌癥用藥情況 不同癌癥所用藥物明顯不同，差異很大，而且聯(lián)合用藥很多，故合計557例次，大于304例病例數(shù)。見表2。

2.2.3 不同癌癥骨髓抑制比較 不同癌癥的骨髓抑制發(fā)生差異有統(tǒng)計學意義（χ2=20.5598，P=0.000）。見表3。

2.2.4 不同抗腫瘤藥致骨髓抑制比較 不同抗腫瘤藥致骨髓抑制發(fā)生率比較見表4。

表1 不同年齡、性別骨髓抑制分布

表2 不同癌癥用藥情況統(tǒng)計

表3 不同癌癥骨髓抑制比較

表4 不同抗腫瘤藥致骨髓抑制比較

2.2.5 其他 有吸煙史12人（該項在ADR報告中漏填嚴重），其中發(fā)生骨髓抑制2人，發(fā)生率為16.67%；有飲酒史11人，其中發(fā)生骨髓抑制3人，發(fā)生率為27.27%；有藥物過敏史13人，其中發(fā)生骨髓抑制4人，發(fā)生率為30.77%；有其他病史5人，其中發(fā)生骨髓抑制2人，發(fā)生率為40.00%。

2.3 多因素分析

以是否發(fā)生骨髓抑制為因變量，將性別、年齡、既往ADR史、家族ADR史、抗腫瘤藥品、相關重要信息（吸煙史、飲酒史、藥物過敏史、其他病史）等為自變量，采用二分類Logistic回歸分析模型使用逐步回歸法進行分析 （P=0.05則選入，P=0.10則剔除）。賦值情況如下：骨髓抑制，是=1，否=0；原發(fā)疾病，骨癌=1，胃癌=2，腸癌=3，肺癌=4；藥品，烷化劑=1，抗代謝藥= 2，抗腫瘤抗生素=3，植物來源的抗腫瘤藥=4，鉑類=5，其他抗腫瘤藥=6；性別，男=1，女=0；家族ADR，不詳=1，無=0，有=2；不良反應結(jié)果，好轉(zhuǎn)=1，痊愈=0，未好轉(zhuǎn)或后遺癥=2；吸煙，有=1，無=0；飲酒史，有=1，無=0；藥物過敏史，有=1，無=0；其他病史，有=1，無=0。統(tǒng)計結(jié)果見表5。

表5 抗腫瘤藥物致骨髓抑制多元Logistic逐步回歸分析

3 討 論

3.1 年齡、性別對骨髓抑制發(fā)生的影響

性別是化療患者發(fā)生骨髓抑制的重要影響因素之一。分析可見：表1男女發(fā)生骨髓抑制χ2= 5.6779，P=0.017，有統(tǒng)計學意義；表5 Logistic逐步回歸分析亦顯示性別OR=0.418，即女性更易發(fā)生骨髓抑制。性別因素對藥物的代謝和效應均有一定的影響。女性圍產(chǎn)、月經(jīng)期對藥物的反應有其特殊影響。本研究認為，女性更易發(fā)生骨髓抑制。這可能與原發(fā)疾病、所患腫瘤及所用抗腫瘤藥不同有關。

年齡也是化療患者發(fā)生骨髓抑制的重要影響因素之一。表1可見：年齡越小，骨髓抑制發(fā)生率越高，大于60歲的老年人發(fā)生率反而下降。國外大量文獻報道，高齡與骨髓抑制呈明顯的相關性，這種相關性也可能與老年患者較差的行為狀態(tài)及合并其他心、腦血管疾病有關[2]。謝嵩等[3]的調(diào)查顯示，骨髓抑制隨年齡的增大發(fā)生率降低，與本研究結(jié)果一致。這可能因為年齡輕，細胞生長越旺盛，對藥物不良反應越敏感。

3.2 不同癌癥、不同抗腫瘤藥對骨髓抑制發(fā)生的影響

不同癌癥用藥情況明顯不同，差異很大。單因素分析顯示，骨癌骨髓抑制發(fā)生率80.73%最高，提示可以根據(jù)患者原患疾病作化療前的評估，對重點人群進行針對性的護理措施，及時預防和治療可能出現(xiàn)的骨髓抑制。不同腫瘤間骨髓抑制比較P= 0.000，有統(tǒng)計學意義，見表3（除胃癌與腸癌bc比較）。抗腫瘤藥物單因素分析，其骨髓抑制率：抗腫瘤抗生素88.73%、烷化劑88.57%、鉑類71.15%，在不同抗腫瘤藥致骨髓抑制比較中，除植物來源的抗腫瘤藥、鉑類藥比較無統(tǒng)計學意義，其余藥物間比較均有統(tǒng)計學意義。詳見表4。

多因素Logistic逐步回歸分析顯示，以骨癌OR=1，其他癌癥骨髓抑制較骨癌弱；藥物致骨髓抑制OR由強至弱，為烷化劑、抗代謝藥、植物來源的抗腫瘤等。從表5可知，因?qū)⒈姸嘤绊懸蛩胤旁谝黄鸱治觯ㄔ斠?.3 多因素分析賦值情況），而校正了某些腫瘤、某些抗腫瘤藥物在單因素條件下的作用和排序，如肺癌致骨髓抑制的風險因素不明顯，抗腫瘤藥物的排序與單因素時排序不同。本研究與王大志[4]報道的“從不同的角度可以說明，烷化劑、抗代謝抗腫瘤藥物的骨髓抑制作用，明顯大于鉑類藥物”相一致。骨癌、烷化劑是骨髓抑制主要因素，骨癌化療主要用烷化劑中的異環(huán)磷酰胺和鉑類中的順鉑。根據(jù)異環(huán)磷酰胺的說明書，順鉑和異環(huán)磷酰胺合用時，先應用順鉑，會加重異環(huán)磷酰胺的骨髓抑制、神經(jīng)毒性和腎毒性，因此，兩藥聯(lián)合應用時，須先用異環(huán)磷酰胺。

3.3 其他

表5 Logistic逐步回歸分析中吸煙OR=0.206，并不是吸煙對骨髓抑制有抑制和減少的作用，只是多元Logistic回歸分析中將多因素置于一體，而使吸煙因素失實。有其他疾病的患者，藥物代謝、清除能力減低。有藥物過敏史的人不良反應發(fā)生率可高于其他人群。這一結(jié)論與其他報道一致。如有報道稱，有其他藥物過敏史的患者，抗腫瘤藥過敏的發(fā)生率較無過敏史者高4～10倍[5]。

總之，要減少抗腫瘤藥引起的骨髓抑制，必須準確的評估患者病情和藥物，做到合理的給藥順序，避免因藥物相互作用而發(fā)生不良反應；嚴格掌握藥物的劑量、療程、禁忌癥，必要時進行血藥濃度監(jiān)測，以減少ADR的發(fā)生或降低其嚴重程度；提高腫瘤患者用藥的耐受性和治療依從性，以提高腫瘤化療效果的目的。

[1] Weissman IL,Anderson DJ,Gage F.Stem and progenitor cells:origins,phenotypes,lineage commitments,and transdifferentiations[J].Annu Rev Cell Dev Biol,2001, 17:387-403.

[2] Crawford J,Dale DC,Lyman GH.Chemotherapy-induced neutropenia:risks,consequences,and new directions for its management[J].Cancer,2002,100(2):228-37.

[3] 謝 嵩，魏長生.腫瘤化療患者骨髓抑制發(fā)生情況調(diào)查與分析[J].中國現(xiàn)代應用藥學，2010，27（13）：1219-21.

[4] 王大志，劉炳麟，張書喻，等.抗腫瘤藥與化療患者骨髓抑制多元嶺回歸分析 [J].藥物流行病學雜志，2009，18（3）：155-7.

[5] 唐志華，曹國建，丁潔衛(wèi).79例藥物不良反應報表分析[J].藥學實踐雜志，2006，24（3）：183-6.

Related Factors Analysis of Myelosuppression Caused by Antineoplastics

ZHU Qing,XU Li-hua
Department of Pharmacy,the Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School,Nanjing 210008,China

The single factor and multiple logistic regression analysis methods were used to analyze the influential factors of myelosuppression in 304 antineoplastic ADR cases from 2011 to 2013.Osteocarcinoma was the most frequent protopathy;women and smoking histories were related factors to myelosuppression from the multiple logistic regression analysis.The antineoplastic drugs causing myelosuppression with strong to weak tendency were alkylating agents,antimetabolites,antineoplastics from plants,antineoplastic antibiotics and platinum antineoplastics.Understanding the related factors of antineoplastic myelosuppression is conducive to evaluating the risk factors of patients receiving chemotherapy,using the antineoplastics scientifically and reducing the incidence of myelosuppression.

Antineoplastic;Myelosuppression;Regression analysis

R994.1；R979.1

A

1673-7806（2015）01-068-03

朱青，主管藥師，本科，研究方向：醫(yī)院藥學E-mail:zhuqing5826@126.com

2014-08-03

2014-10-23