JAK/STAT通路與腦缺血損傷研究進展*

何 畏，方偉蓉，李運曼

中國藥科大學生理教研室，南京 210009

JAK/STAT通路與腦缺血損傷研究進展*

何 畏，方偉蓉，李運曼**

中國藥科大學生理教研室，南京 210009

腦缺血損傷是十分復雜的病理過程，伴隨著一系列的炎癥、氧化應激等反應。在腦缺血損傷中，細胞因子發揮了重要作用。JAK/STAT信號轉導通路與腦缺血密切相關，是調節腦缺血后細胞因子反應的關鍵通路，能夠調節基因轉錄模式的變化，進而引起細胞存活或死亡而影響腦缺血損傷。因此，了解并掌握JAK/STAT通路與腦缺血損傷之間的關系具有重要意義，能為抗腦缺血藥物研究提供另一種思路。本文對JAK/STAT通路、JAK/ STAT通路與腦缺血損傷的關系以及與JAK/STAT通路相關的抗腦缺血藥物研究進行綜述，為抗腦缺血藥物的研發提供一定的參考。

腦缺血；細胞因子；炎癥反應；JAK/STAT

近年來，各方學者對Janus激酶/信號傳導和轉錄激活蛋白（Janus kinase/Signal transducer and activator of transcrip-tion，JAK/STAT）信號轉導通路進行了廣泛而深刻的研究，主要集中在肝臟疾病、心臟疾病、腎臟疾病、淋巴系統疾病以及腫瘤等多個方面，而對腦缺血損傷的研究則相對較少。腦缺血損傷是一個極為復雜的病理狀態，包含著炎癥、氧化應激等過程[1]。腦缺血后腦組織過度的氧化應激產物以及大量的炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factorα，TNF-α）、白介素-1（Interleukin-1，IL-1）、白介素-6（Inter-leukin-6，IL-6）等的釋放，是造成腦缺血后細胞損傷的重要原因[2]。研究表明，JAK/STAT信號轉導通路與腦缺血密切相關，是調節腦缺血后細胞因子反應的關鍵通路，能夠調節基因轉錄模式的變化，進而引起細胞存活或死亡而影響腦缺血的發展[3]。因此，理解并掌握該通路與腦缺血損傷之間的作用關系具有重要意義。本文從JAK/STAT通路、JAK/STAT通路與腦缺血損傷之間的作用關系以及與該通路相關的抗腦缺血藥物研究等幾個方面進行重點闡述，為抗腦缺血藥物的研發提供一定的參考。

1 JAK/STAT信號轉導通路及其調節機制

1.1 JAK/STAT信號轉導通路

Janus激酶（Janus protein tyrosine kinase，JAKs）是胞質內非受體型可溶性酪氨酸蛋白激酶，目前已發現其存在4個家族成員，即 JAK1、JAK2、JAK3和 TYK2。JAK1、JAK2和TYK2主要存在于各類細胞和組織中，JAK3則主要存在于淋巴系統和骨髓[4]。JAK家族成員分子量均在120 kD至130 kD之間，且mRNA轉錄范圍的長度約為4.4 kb至5.4 kb。JAK家族擁有7個高度保守的同源結構域，分別為JH1、JH2、JH3、JH4、JH5、JH6和JH7。JH1、JH2是JAK激酶結構的典型特征，其中JH1區為激酶區，具有催化功能；JH2區為偽激酶區，目前功能不詳，可能對JAK催化活性有調節功能[5]。

STATs（Signal transducer and activator of transcriptions，STATs）是一類具有信號轉導和轉錄因子作用的DNA結合蛋白，在細胞液中呈潛伏狀態，目前已知的至少有 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6等 7個成員，分子量均在84 kD至113 kD之間，由700多個氨基酸殘基組成，其中包括活化必需酪氨酸殘基。STATs擁有N末端的寡聚化結構域 （Oligomerization domain），C末端的反式激活結構域，一個SH2域 （Src homology 2 domain），一個SH3域（Src homology 3 domain）以及中間的DNA結合區。研究表明，SH2域的相互作用和第700位氨基酸殘基的磷酸化是STAT蛋白形成二聚體所不可或缺的[6]。

1.2 JAK/STAT信號轉導通路的激活及調控

JAK/STAT信號轉導通路的激活與細胞因子 （TNF-α、IL-1、IL-6等）和生長因子（ECF、PDGF、CSF等）密切相關[7]。配體（如細胞因子、生長因子）與細胞膜上相應的受體結合，形成二聚體或三聚體，并在胞漿內形成具有高親和性的JAKs結合位點；JAKs與相應的結合位點結合，發生自身或者與受體交叉酪氨酸磷酸化而激活JAKs[8]。活化后的JAKs與底物STATs蛋白結合并使其活化；活化后STATs蛋白相互形成同源或異源二聚體并移向細胞核內，與目的基因的啟動子結合，從而直接激活目的基因表達，完成細胞因子或生長因子受體介導的信號傳導過程[8]。

JAK/STAT信號轉導通路與其他信號通路相似，其自身也存在著一定的反饋調節機制，使JAK/STAT信號轉導通路的整個傳導過程通過適當的反饋調節而達到最佳的平衡狀態，最終使細胞對其相關細胞因子的反應處于一種較為精確的調控狀態下。細胞因子信號抑制劑（Suppressors of cytokine signaling，SOCS）和STAT活化蛋白抑制劑 （Protein inhibitor of activated STAT，PIAS）是JAK/STAT信號轉導通路中常見的負調節介質。研究表明，局部細胞因子環境引起STAT不同程度的活化，而且某些磷酸酶和負調節介質，如SOCS和PIAS的活化在STAT活性中發揮重要的作用；STAT信號作用是非常短暫的，因為它的激活將誘導SOCS蛋白表達和調控STAT磷酸化[9]。PIAS作為核轉錄輔阻遏物，能夠通過SUMO-1連接酶（Small ubiquitin-related modifier-1，SUMO-1）和抑制STAT功能調節一些轉錄因子[9]。JAK/STAT信號轉導通路示意圖見圖1。

圖1 JAK/STAT信號轉導通路示意圖

2 JAK/STAT信號轉導通路與腦缺血關系研究

2.1 JAKs和STATs在大腦內的表達情況

研究發現，在大腦中樞神經系統，JAK1蛋白的表達處于一個較低的水平；JAK2蛋白表達則主要分布在成年大鼠大腦神經元細胞質內以及少數膠質細胞內；JAK3蛋白則在大腦中樞神經組織呈現極低的表達水平；而非受體酪氨酸激酶2（Non-receptor tyrosine-protein kinase，TYK2）在全腦中尚未檢測出蛋白表達[10-11]。此外，STAT家族的各成員在大腦內的表達也存在較大的差異。STAT3蛋白廣泛分布于整個大腦神經系統；STAT6在發育的小腦、海馬、紋狀體等處也均有高水平的表達；STAT1和STAT5在幼鼠大腦以及成年鼠腦內均有表達，但其表達方式較為復雜；STAT4在大腦中樞神經系統內的表達情況目前尚不清楚[10-11]。

2.2 JAK/STAT信號轉導通路與腦缺血關系研究

JAKs通常與胞內細胞因子膜受體結合并磷酸化而激活，活化后的JAKs催化STAT家族成員磷酸化使其形成同源或異源二聚體，轉移到核內，與特定DNA序列結合而促使選擇性轉錄激活[12]。生理狀態下，JAKs和STATs在大鼠腦中正常表達，而腦缺血狀態下其表達量則顯著增加[13]，尤其是在大腦星形膠質細胞和小神經膠質細胞[14]，該結果表明JAK/ STAT通路在腦缺血炎癥反應中起著關鍵作用。腦缺血狀態下，活化的小神經膠質細胞/巨噬細胞中STAT3[15]和STAT1[16]表達量急劇上升，并隨著反應的增強，表達量達到相當高的水平（腦缺血后4天）。然而，細胞因子表達的增加在腦缺血發生后很早的階段就能被檢測出，表明基部JAK/STAT在細胞因子表達很久以前就已經被激活。同樣，活化的STAT3在腦缺血神經元細胞中被發現，但它的作用仍然存在爭議。有些研究顯示，腦缺血后STAT3的增加將促進細胞增殖而改善腦缺血損傷[13]；有些研究則表明，STAT3的增加將加速細胞死亡而加重腦缺血損傷[17]。對于STAT1在大腦的表達，有研究表明，在腦缺血梗死核心區及周圍，STAT1磷酸化顯著增加，且STAT1基因敲除的小鼠能更好地抵抗腦缺血損傷[18]。綜上所述，STAT蛋白在腦缺血后將被激活，且JAK/STAT通路與細胞增殖和死亡相關，但是，最初活化JAK/STAT的因素還未完全清楚。

通過大腦神經膠質細胞元代培養研究，各種刺激物對STATs的影響發現，抗炎因子如白介素-10（Interleukin-10，IL-10）能誘導STAT3活化，但對STAT1不影響；促炎因子如干擾素-γ（Interferon-γ，INF-γ）誘導 STAT1活化，但對STAT3不影響；IL-6則可同時誘導STAT1和STAT3活化[19]。使用JAK2抑制劑（JAK2 inhibitor tyrphostin，AG490）發現，在IL-6和INF-γ刺激后，JAK2將誘導STATs活化，但使用IL-10刺激后并未出現同樣的結果[19]。除了某些細胞因子直接激活JAK/STAT外，一些促炎物如脂多糖（Lipopolysaccha-ride，LPS）也能誘導STAT1活化[20]。但是，在這種情況下，通常表現為被內源蛋白合成介導的延遲效應，因為它可以被環己酰亞胺阻斷，或被核因子-κB（Nuclear factor-kappaB，NF-κB）抑制劑終止，這也再次體現了細胞內不同信號通路之間存在相互作用。

腦缺血亦伴隨著氧化應激的產生，而氧化應激將加重腦缺血損傷[21]。模擬腦缺血后氧化應激發現，STATs也能被氧化應激激活。在大腦星形膠質細胞中，使用過氧化氫（Hydrogen peroxide，H2O2）干預可增加STAT1和STAT3的磷酸化，且JAK2均參與了兩者磷酸化調節[19]；活化的STATs轉移至細胞核內并激活DNA的γ活性位點 （Gamma-activated site，GAS），且該效應可被JAK2抑制劑抑制。更為重要的是，抑制劑抑制了H2O2誘導的星形膠質細胞的死亡，該現象表明JAK2通路參與了此過程[19]。JAK2抑制劑能夠抑制STAT1磷酸化并阻止其核轉入；JAK2抑制劑也能減少STAT3磷酸化，但對其核移位無明顯影響。該現象表明，JAK2抑制劑的抑制作用是與H2O2誘導的STAT1活化有關[22]。初步的研究結果表明，星形膠質細胞中STAT1的激活將不利于細胞存活，且基于STAT1缺失小鼠的星形膠質對H2O2誘導的細胞死亡比野生型細胞具有更強的抵御能力，這一點進一步證實該結論。以上結果均表明，JAK2/STAT1的激活將誘導細胞死亡，而 JAK2/STAT3的激活則可能促進細胞的存活[18]。因此，STAT1與STAT3可能具有相反的作用，兩者之間的特定平衡誘導基因轉錄的選擇。除了STAT1與STAT3外，STAT家族的其他成員也在大腦中廣泛表達，并在細胞因子信號通路中扮演不同的角色[14]，但它們是否與腦缺血損傷有關還有待進一步研究。也有研究指出，JAK/STAT信號通路與磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（Phosphatidylinositol 3 kinase/Protein ki-nase B，PI3K/AKT）信號通路有著密切的關系，使用AG490后，AG490將通過抑制JAK/STAT信號通路，增加腦缺血/再灌（Ischemia/reperfusion，I/R）后腦中P-AKT的分泌，從而起到腦保護作用[23]。以上結果表明，JAK/STAT信號通路與腦缺血后氧化應激過程有著密切的關系，可考慮通過調節JAK/ STAT信號通路的激活來減輕或者輔助減輕腦缺血后氧化應激造成的損傷。

JAK/STAT信號通路也與免疫反應有關，參與輔助性T細胞1（Help T cell，Th1）和輔助性T細胞2（Help T cell，Th2）的產生。白介素-12（Interleukin-12，IL-12）能夠激活JAK/STAT一種類型并誘導Th1特定蛋白的表達；IL-4則激活JAK/STAT另一種類型并誘導Th2型細胞因子產生；這些通路相互作用，并通過反饋作用等調節各自的轉錄水平[24]。但是，腦缺血易感染或免疫低下患者涉及JAK/STAT通路的情況仍不十分清楚，須進一步深入研究。

2.3 JAK/STAT反饋調節在腦缺血損傷中的調節作用

局部細胞因子環境引起STAT不同程度的活化，而且某些磷酸酶和負調節介質，如SOCS、PIAS等的活化在STAT活性中發揮重要的作用。STAT信號作用是非常短暫的，因為它的激活將誘導SOCS蛋白表達和調控STAT磷酸化[9]。在腦缺血狀態下，使用蛋白合成抑制劑可以抑制SOCS的合成，從而導致STATs持續激活。在小鼠短暫性腦缺血模型中發現，SOCS3的mRNA表達明顯增加；而SOCS3基因敲除條件下，腦梗死面積增加；這表明SOCS3的增加是有利于抗腦缺血損傷的因素[25]。與上述觀點一致，SCOS3被報道具有抑制炎癥反應和抗凋亡作用，然而，SCOS3過量表達會導致成神經干細胞瘤細胞死亡[26]。這些研究表明，STAT激活的負性調節對細胞存活是必要的，調控好STAT的激活能有效避免不利作用的發生，其中包括炎癥反應。SOCS3也與免疫調節有關，其主要在Th2細胞表達，并通過介導細胞因子信號通路發揮作用[24]。PIAS作為核轉錄輔阻遏物，能夠通過SUMO-1連接酶和抑制STAT功能調節一些轉錄因子[9]。STAT活性調節分子機制非常復雜，也未被完全闡述清楚，但毫無疑問，SOCS、PIAS對于腦缺血后炎癥反應和免疫反應有關的細胞因子的調節是非常重要的。

3 與JAK/STAT信號通路相關的藥物研究

地奧司明是一種微粒化純化的黃酮類化合物，具有抗炎抗凋亡作用。劉曉霞等[27]研究發現，小鼠預防給予地奧司明治療6天后建立腦缺血再灌注損傷模型，發現JAK2/STAT3信號通路被激活，pJAK2和pSTAT3的表達顯著提高，并顯著上調Bcl-2的含量，下調Bax的表達，從而減小腦梗死體積，減輕腦水腫，對抗局灶性腦缺血再灌注損傷而發揮神經保護作用。SMND-309，一種新型丹酚酸B的衍生物，Zhu HB等[13]研究發現，大鼠腦缺血再灌注9小時后給予SMND-309治療能夠激活JAK2/STAT3和血管內皮生長因子/血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor/vascular en-dothelial growth factor receptor 2，VEGF/Flk-1）信號通路，增加促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）、促紅細胞生成素受體（erythropoietin receptor，EPOR）的表達，從而發揮抗腦缺血損傷的作用。原花青素是一種有著特殊分子結構的生物類黃酮，是目前國際上公認的清除人體內自由基最有效的天然抗氧化劑。Song CG等[28]研究發現，2型糖尿病大鼠連續灌胃給予原花青素7天后建立腦缺血再灌注模型，能夠降低STAT1蛋白的表達，影響Janus激酶/信號轉導及轉錄激活因子信號轉導途徑，從而抑制細胞凋亡，減輕神經功能缺損，達到對2型糖尿病合并腦缺血損傷的保護作用。靈仙新苷提取于中藥材威靈仙根部，具有明顯的抗炎和抗氧化作用[29]。本實驗室研究發現，大鼠連續給予靈仙新苷治療后，能夠顯著降低TNF-α等細胞因子的表達，調節pJAK2和pSTAT3的表達而發揮抗腦缺血損傷的作用。也有研究表明，依達拉奉、蚓激酶、法舒地爾等藥物能通過調節JAK/STAT信號通路而發揮抗腦缺血作用[30-33]。見表1。

表1 與JAK/STAT信號通路相關的部分已上市藥物列表

4 結 論

JAK/STAT通路與腦缺血損傷有著緊密的聯系，影響著腦缺血后神經細胞的增殖、生長和分化等過程。在腦缺血中，STAT1活化降低細胞活性，STAT3活化則增加細胞存活，然而，從有關SOCS的研究結果表明，細胞因子受體活性必須受嚴格調控。但是，JAK/STAT通路與腦缺血之間具體作用機制目前仍不是十分清楚，有待進一步深入研究。我們相信，隨著對JAK/STAT通路具體過程及調控機制研究的不斷深入和揭示，將對腦缺血的診斷、治療、預防產生重要指導作用。

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Role of JAK/STAT Pathway in Cerebral Ischemia Injury*

HE Wei,FANG Wei-rong,LI Yun-man**
Department of Physiology,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China

Ischemic cerebral injury is a complex pathological process,which causes neuronal necrosis and generates in-flammations.Cytokines are major mediators of the inflammatory response after cerebral ischemia.JAK (Janus kinase)/STAT (signal transducer and activator of transcription)pathway plays a critical role in the intracellular responses to cytokines in is-chemic brain,which induces alterations in the pattern of gene transcription that are associated either with cell death or sur-vival.Therefore,it may provide another way to study the drugs of anticerebral ischemia with JAK/STAT as the therapeutic target.This review introduces and summarizes the critical role of JAK/STAT pathway in cerebral ischemia injury,which may provide reference for the drug of anticerebral ischemia in the future.

Cerebral ischemia;Cytokine;Inflammation;JAK/STAT

R743.31

A

1673-7806（2015）02-164-04

多靶點抗腦缺血新藥MA的研究與開發（化Ⅰ類），國家科技重大專項“重大新藥創制”（候選藥物）（No.2009ZX09103-093）

何畏，男，碩士生 E-mail:heweizhi106@163.com

**通訊作者李運曼，女，教授，博士生導師，研究方向：心腦血管藥理E-mail:yucaoren@sina.com

2014-11-06

2014-12-01