復方依達拉奉注射液抗膿毒癥作用及機制研究

魏安琪，劉成全，張正平，陳 榮，馬世平*

中國藥科大學1中藥藥理學教研室，2生理學教研室，南京211198；3江蘇歐威醫藥有限公司，南京 210042

復方依達拉奉注射液抗膿毒癥作用及機制研究

魏安琪1，劉成全2，張正平3，陳 榮3，馬世平1*

中國藥科大學1中藥藥理學教研室，2生理學教研室，南京211198；3江蘇歐威醫藥有限公司，南京 210042

目的：研究復方依達拉奉注射液對膿毒癥體內及體外模型的影響。方法：將130只SD大鼠隨機分為7組：假手術組（Sham）、模型組（Model）、依達拉奉低劑量組（3 mg·kg-1）、依達拉奉高劑量組（6 mg·kg-1）、復方依達拉奉低劑量組（3.75 mg·kg-1）、復方依達拉奉高劑量組（7.5 mg· kg-1）、冰片組（給予2-莰醇1.5 mg·kg-1）；除假手術組10只外，每組均為20只。Sham組僅開腹不結扎，其余組均采用盲腸結扎穿孔術建立大鼠膿毒癥模型。術后30 min、4 h、12 h分別交叉循環尾靜脈注射相應的藥物，假手術組與模型組給予生理鹽水。術后6 h，檢測血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、谷草轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TBIL）水平，并觀察動物24 h生存率。采用LPS刺激小鼠RAW 264.7巨噬細胞建立炎癥模型，在不同濃度的依達拉奉注射液（E3：333 μmol·L-1），復方依達拉奉注射液 （E3B3：依達拉奉333 μmol·L-1加冰片333 μmol·L-1、E3B4：依達拉奉333 μmol·L-1加冰片1000 μmol·L-1）和冰片（B3：333 μmol·L-1、B4：1000 μmol·L-1）作用下，檢測白介素6（IL-6）的濃度及環氧酶2（COX-2）蛋白的表達。結果：對比于假手術組、模型組動物血清炎癥因子（TNF-α、IL-6）水平顯著升高（P＜0.01），肝功能指標（AST、ALP、TBIL）也明顯增加（P＜0.05）；復方依達拉奉注射液能明顯降低血清TNF-α、IL-6、AST、ALP水平（P＜0.05），對血清TBIL水平也具減緩作用。依達拉奉、冰片和復方依達拉奉均可降低細胞上清液IL-6、COX-2蛋白水平，以復方依達拉奉最優。結論：復方依達拉奉注射液可能通過抑制COX-2，降低促炎因子的產生，緩解肝臟的損傷而起到抗膿毒癥的作用，且優于單方依達拉奉和冰片。

復方依達拉奉注射液；膿毒癥；炎癥因子；肝損傷

膿毒癥是感染引起的全身炎癥反應，進一步可發展為膿毒性休克、多器官功能障礙綜合癥（MODS）、多器官功能衰竭（MOF）等，是嚴重創傷、燒傷、休克、大手術后的常見并發癥和主要死亡原因之一[1]。據SPRUNG和MATOT統計數據顯示[2]，美國每年有75萬名膿毒癥患者，重癥監護病房中約40%患者發生膿毒癥，其中，存活率僅為30%～50%。膿毒癥的高發病率及高死亡率已經給社會和家庭帶來了重大的負擔。

研究發現[3-5]，膿毒癥MODS臟器功能損傷的發生有其相對規律性，其中肝臟是損傷發生較早、頻率較高的臟器，伴隨肝細胞的功能喪失可能誘導多器官功能衰竭，膿毒癥危重患者一旦出現“肝功能損害-能量代謝障礙-自身抵抗力下降-膿毒癥加重-肝功能障礙進一步加劇”的級聯反應，預后較差，若發生更嚴重的肝損傷，死亡率幾乎達100%。

復方依達拉奉注射液（compound edaravone in-jection，C.EDA）[6]是依達拉奉和冰片的組合物，是全球首個臨床用于缺血性腦卒中治療的復方制劑。研究表明[7-11]，依達拉奉（edaravone，EDA）是一種合成的自由基清除劑，不僅可以清除羥自由基（自由電子處于氧上），還可以抑制鐵誘導的氧化應激反應，并且在心肌及肝臟缺血再灌注損傷領域有一定的療效，也可使內毒素致急性肝損傷的大鼠死亡率下降；而冰片（borneol，BOR）具有良好的抗炎、抗氧化效果。本實驗采用內毒素（Lipopolysaccharide，LPS）刺激RAW 264.7細胞復制炎癥體外模型，盲腸結扎穿孔（cecal ligation and puncture，CLP）復制大鼠膿毒癥體內模型，擬進行以下兩個方面的研究：①研究復方依達拉奉注射液對膿毒癥大鼠死亡率及肝損傷的影響；②研究其對抗膿毒癥作用機制的初步探討。

1 材料

復方依達拉奉注射液，臨床應用制劑，5 mL/支，批號：S-83-130327，南京先聲東元制藥有限公司產品；實驗時，需用滅菌生理鹽水稀釋，分別配制成低劑量（3.75 mg·kg-1，L.C.EDA）和高劑量（7.5 mg·kg-1，H.C.EDA），現配現用。依達拉奉注射液，臨床應用制劑，5 mL/支，批號：80-130903，南京先聲東元制藥有限公司產品；實驗時，需用生理鹽水稀釋，分別配制成低劑量（3 mg·kg-1，L.EDA）和高劑量（6 mg·kg-1，H.EDA），現配現用。2-莰醇（1.5 mg·kg-1）是天然冰片的主要成分（≥95%），本實驗室自行制備。氯化鈉注射液，批號：A13080501-2，四川科倫藥業股份有限公司產品；水合氯醛（AR），批號：20130201，國藥集團化學試劑有限公司產品；碘伏消毒液，批號：20130902，德州安捷高科消毒制品有限公司產品；LPS，Sigma，批號：L2630-100MG；澳洲胎牛血清（FBS），Gibco，批號：10099141；高糖DMEM培養基，Gibco，批號：SH30022.01B；anti-COX，Santa Cruz，貨號：sc-1745；anti-GAPDH，貨號：AG019，購自碧云天生物技術研究所。

大鼠TNF-α（貨號：ER006-96，批號：ZDZG-BZAC01）、IL-6（貨號：ER003-96，批號：ZAZ-IBZAC01）ELISA測定試劑盒均購自上海依科賽生物制品有限公司；AST（批號：0812131）、ALP（批號：0612091）測定試劑盒均購自四川邁克生物科技股份有限公司；TBIL（批號：112101L）購自北京利德曼生化股份有限公司。

2 方 法

2.1 體內實驗

2.1.1 動物及分組 SPF級SD大鼠，雄性，體重260～300 g，共130只，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供，實驗動物生產許可證號：SCXK（京）2014-0001。動物分籠飼養，保持12 h晝夜節律，室溫22℃±1℃，自由飲水攝食。適應性飼養1周后按體重隨機分為7組，分別為假手術組（給予生理鹽水），模型組（給予生理鹽水），L.EDA（3 mg·kg-1）組，H.EDA（6 mg·kg-1）組，L.C.EDA（3.75 mg·kg-1）組，H.C.EDA（7.5 mg·kg-1）組，BOR（給予2-莰醇1.5 mg·kg-1）組。除假手術組10只外，每組均為20只。

2.1.2 模型制備及給藥 術前禁食12 h，按6 mL· kg-1劑量的7%水合氯醛腹腔注射進行麻醉，麻醉后固定、腹部脫毛、消毒、鋪無菌洞巾。沿腹正中線作1.5 cm切口，找到盲腸，仔細剝離腸系膜，在盲腸2/3處用5～0號醫用真絲線結扎盲腸（避免結扎全盲腸及盲腸系膜血管）。用18號針頭穿刺盲腸1次，擠出少量腸內容物。再將盲腸歸納腹腔，逐層縫合腹壁切口，術畢，立即皮下注射37℃滅菌生理鹽水（置于37℃水浴鍋中）50 mL·kg-1抗休克[12]。假手術組僅開腹不結扎，其余步驟均相同。

術后30 min、4 h、12 h分別交叉循環尾靜脈注射相應的藥物。

2.1.3 存活率檢測 術后觀察24 h的存活率，每6 h觀察一次，記錄動物死亡時間。觀察期結束后，統計各組的存活率。

2.1.4 血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）檢測 根據體外炎癥及體內存活率實驗，結果顯示，復方依達拉奉藥效優于依達拉奉和冰片的單獨給藥，進而單獨進行復方依達拉奉注射液的深入研究。重復盲腸結扎穿孔術，分假手術組、模型組、復方依達拉奉低、高劑量組，共4組，每組6只，給藥劑量及時間同“2.1.3”，術后6 h進行腹主動脈取血，室溫靜置30 min，3000 r·min-1離心5 min，取上清液，嚴格按照試劑盒方法測定TNF-α、IL-6含量。

2.1.5 肝損傷評估 通過血清中天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TBIL）的水平檢測，得知肝損傷的程度。動物分組、給藥及血清樣本同 “2.1.4”，嚴格按照試劑盒方法測定AST、ALP及TBIL含量。

2.2 體外實驗

2.2.1 細胞培養 小鼠巨噬細胞RAW 264.7由南京師范大學殷志敏教授贈予，加入含體積分數10%胎牛血清、100 U·mL-1青霉素和100 μg·mL-1鏈霉素的完全DMEM培養基，置于體積分數5%CO2、37℃培養箱中傳代培養。取生長良好的RAW 264.7細胞，PBS沖洗后吹散，調整細胞濃度為5×104/mL，接種于96孔細胞培養板，待其生長至80%融合后，加入不同濃度的EDA（E3：333μmol·L-1），C.EDA（E3B3：依達拉奉333 μmol·L-1加冰片333 μmol·L-1、E3B4：依達拉奉333 μmol·L-1加冰片 1000 μmol·L-1）和BOR（B3：333 μmol·L-1、B4：1000 μmol·L-1）孵育2 h，再加入LPS（1μg·mL-1）進行刺激。

此前，進行了復方依達拉奉對RAW 264.7細胞的毒性及藥效預實驗，結果顯示：在最小毒性的前提下，濃度為333 μmol·L-1的依達拉奉能達到最大藥效；而冰片則劑量依賴性地增加細胞活性。所以此次實驗分組如下：正常對照組、LPS組、LPS加EDA（E3：333 μmol·L-1）組、LPS加C.EDA（E3B3：依達拉奉333 μmol·L-1加冰片333 μmol·L-1、E3B4：依達拉奉333 μmol·L-1加冰片1000 μmol·L-1）組、LPS加BOR（B3：333 μmol·L-1、B4：1000 μmol·L-1）組。

2.2.2 細胞因子濃度測定 巨噬細胞RAW 264.7先給予各濃度EDA（E3：333 μmol·L-1），C.EDA（E3B3：依達拉奉333 μmol·L-1加冰片333 μmol·L-1、E3B4：依達拉奉333 μmol·L-1加冰片1000 μmol·L-1）和BOR（B3：333 μmol·L-1、B4：1000 μmol·L-1）作用2 h，再加入LPS（1μg·mL-1），同時設正常對照組和LPS組，培養24 h后，檢測各組細胞培養上清液白介素6（IL-6）的濃度。操作步驟嚴格按試劑盒說明書完成。

2.2.3 環氧酶2（COX-2）蛋白表達 吸棄培養基，用預冷PBS洗1遍，加入RIPA（強）裂解液，冰上裂解20 min，收集裂解液，4℃、10000 g離心收集裂解液上清，BCA定量并調整到總蛋白濃度為1 mg·mL-1。取適量加入等體積的2×SDS-PAGE上樣緩沖液，煮樣5 min，1000 r·min-1離心5 min。取20 μL加入分離膠濃度為12%的凝膠中進行SDS-PAGE。最后置于Alpha凝膠成像系統中進行ECL成像分析。

2.3 統計分析

3 結 果

3.1 復方依達拉奉對膿毒癥大鼠生存率的影響

與模型組相比，治療組動物術后24 h死亡率顯著降低。其中，假手術組生存率為100%；模型組生存率為20%（死亡16只）；依達拉奉低劑量組生存率為25%（死亡15只），高劑量組生存率為35%（死亡13只）；復方依達拉奉低劑量組生存率為35%（死亡13只），高劑量組生存率為45%（死亡11只）；冰片組生存率為25%（死亡15只）。結果見表1。

表1 復方依達拉奉注射液對膿毒癥大鼠生存率的影響（n=10/20）

3.2 復方依達拉奉對膿毒癥大鼠血清TNF-α、IL-6水平的影響

各組血清TNF-α、IL-6水平比較，模型組均顯著高于假手術組（P＜0.01）；與模型組相比，治療組動物術后6 h血清TNF-α、IL-6水平均顯著降低 （P＜0.05）。結果見表2。

表2 復方依達拉奉對膿毒癥大鼠血清TNF-α、IL-6水平的影響（±s，n=6）

表2 復方依達拉奉對膿毒癥大鼠血清TNF-α、IL-6水平的影響（±s，n=6）

注：與假手術組比較，##P＜0.01；與模型組比較，**P＜0.01，*P＜0.05

組別劑量（mg·kg-1）TNF-α（ng·L-1）IL-6（ng·L-1）假手術組-84±10 163±27模型組-251±100##780±142##低劑量組3.75 110±24*406±120**高劑量組7.5 97±20**374±70**

3.3 復方依達拉奉對膿毒癥大鼠肝功能的影響

各組血清AST、ALP、TBIL水平比較，模型組均顯著高于假手術組（P＜0.05）；與模型組相比，治療組動物術后6 h血清AST、ALP、TBIL水平均降低，其中，復方依達拉奉高劑量組AST、ALP水平顯著降低（P＜0.05）。結果見表3。

表3 復方依達拉奉對膿毒癥大鼠肝功能的影響（±s，n=6）

表3 復方依達拉奉對膿毒癥大鼠肝功能的影響（±s，n=6）

注：與假手術組比較，#P＜0.05；與模型組比較，**P＜0.05

組別劑量（mg·kg-1）AST（u·L-1）ALP（u·L-1）TBIL（μmol·L-1）假手術組-285±12 250±56 2.43±0.5模型組-349±51.2#332±53#8.2±6#低劑量組3.75 343±38.4 288±39 4.5±1.3高劑量組7.5 293.7±131*262±49*4±1.54

3.4 復方依達拉奉對RAW炎癥細胞IL-6水平的影響

在正常情況下，巨噬細胞RAW 264.7培養上清液IL-6含量極低，當用1 μg·mL-1LPS刺激后，其IL-6的表達明顯增高（P＜0.01）。三種受試藥物均能抑制LPS誘導的炎癥反應，復方依達拉奉最優。結果見圖1。

圖1 復方依達拉奉對LPS誘導的IL-6表達的影響（n=3）

3.5 復方依達拉奉對LPS誘導RAW264.7炎癥細胞表達COX-2的影響

復方依達拉奉和LPS處理24 h后收集細胞，提取蛋白，經Western blot檢測，模型組的COX-2蛋白表達明顯高于空白對照組（P＜0.01）；三種受試藥物除B3、B4外均能抑制由LPS誘導的COX-2蛋白表達。其中，復方依達拉奉最優。結果見圖2。

圖2 復方依達拉奉對LPS誘導RAW炎癥細胞表達COX-2的影響（n=3）

4 討 論

體內模型的建立是通過盲腸結扎穿孔術，將腹膜微生物菌群滲入腹膜引起的感染，腸內細菌置換入血后，會觸發系統性炎癥應答，特點是一致性及重復性較好，其模擬病理特點及發病進程變化等與人類膿毒癥相似，已成為國內外研究膿毒癥的發病機制而廣泛應用的動物模型之一[12-13]。本實驗參照文獻方法，利用中等強度的盲腸結扎穿孔術進行造模。結果顯示，與假手術組比較，模型組動物生存率顯著降低，炎癥因子TNF-α、IL-6升高及肝臟病理性損害，處死動物剖腹后可見明顯的盲腸腫脹，腹腔內大量膿血性滲出液，表明盲腸結扎穿孔術造模成功。而通過復方依達拉奉注射液的給予，可明顯逆轉生存率、炎癥因子及肝功能的異常改變，且效果優于單方的依達拉奉和冰片。

膿毒癥的病理機制復雜，炎癥因子和炎癥介質的大量釋放和活化是其基本損害之一[14,15]。腫瘤壞死因子α（TNF-α）主要由單核巨噬細胞、淋巴細胞等分泌，是炎癥的最初啟動者，通過促進細胞產生IL-1、IL-6等細胞因子，從而發生細胞因子的級聯反應；白介素6（IL-6）可通過介導多種免疫細胞參與膿毒癥早期的炎性反應，影響器官的功能，膿毒癥早期患者血漿IL-6水平明顯升高；前列腺素是炎癥反應的重要介質，環氧酶2（COX-2）作為環加氧酶途徑的誘導酶能產生大量的前列腺素類物質，介導炎癥反應[16-18]。本實驗中，LPS顯著提高炎癥細胞IL-6濃度及COX-2蛋白表達，而造模同時給予復方依達拉奉注射液，炎癥細胞IL-6濃度及COX-2蛋白明顯下降；盲腸結扎穿孔術顯著升高動物血清TNF-α、IL-6水平并降低其生存率，而造模同時給予復方依達拉奉注射液的動物，血清TNF-α、IL-6水平明顯降低，生存率也顯著提高。提示復方依達拉奉注射液可能通過調控炎癥因子的產生而提高生存率，達到抗膿毒癥的作用。

此外，有文獻報道[19]，膿毒癥的死亡率與終末器官（肝、腎）的損傷呈正比關系。本實驗研究發現，復方依達拉奉注射液可降低模型大鼠血清AST、ALP、TBIL水平，而這三者均是反映肝臟功能的重要指標，提示復方依達拉奉注射液可能通過降低肝損傷而提高生存率，達到抗膿毒癥的作用。

綜上所述，復方依達拉奉注射液對盲腸結扎穿孔致膿毒癥動物模型具有明顯的保護作用，其效果優于依達拉奉及冰片的單獨給藥，其機制可能是通過抑制COX-2的表達，降低促炎因子的產生，緩解肝臟的損傷而起到抗膿毒癥的作用。

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Anti-sepses Effect of Compound of Edaravone and Its Possible Mechanism

WEI An-qi1,LIU Cheng-quan2,ZHANG Zheng-ping3,CHEN Rong3,MA Shi-ping1*
1Department of Pharmacology of the Traditional Chinese Medicine,2Department of Physiology,China Phar-maceutical University,Nanjing 211198;3Jiangsu Simovay Pharmaceutical Co.Ltd.,Nanjing 210042

Objective:To explore the Compound of edaravone injection (C.EDA)on sepsis in vivo and in vitro models.Methods:One hundred and thirty SD rats were randomly divided into seven groups:sham operation group,model group,low-EDA group(L-EDA,3 mg·kg-1),high-EDA group(H-EDA,6 mg·kg-1), low-C.EDA group(L-C.EDA,3.75 mg·kg-1),high-C.EDA group(H-C.EDA,7.5 mg·kg-1)and borneol group (BOR,1.5 mg·kg-1)with 20 rats in each group except the sham group.The septic rat models were estab-lished with cecal ligation and puncture except the sham group,the later accepted only laparotomy without ligation.At 30 min,4 h and 12 h after the surgery,drugs were administered alternately and circularly by tail vein injection,rats in the sham and model groups were given physiological saline.The concentrations of serum tumor necrosis factor-α(TNF-α),interleukin-6(IL-6),aspartate aminotransferase(AST),alkaline phosphatase(ALP)and total bilirubin(TBIL)were measured 6 h after the surgery,and the mortality of each group were recorded 24 h after the surgery too.RAW 264.7 cells were pretreated with LPS 1 μg to set up the inflammatory model,various concentrations of EDA(E3:edaravone 333 μmol·L-1),C.EDA(E3B3:edar-avone 333 μmol·L-1plus borneol 333 μmol·L-1;E3B4:edaravone 333 μmol·L-1plus borneol 1000 μmol·L-1) or borneol(B3:borneol 333 μmol·L-1;B4:borneol 1000 μmol·L-1)were administered to explore their effects on the production of IL-6 and the expression of COX-2 in these LPS-stimulated cells.Results:Compared with the sham operation group,the levels of serum inflammatory factors (TNF-α,IL-6)increased signifi-cantly (P＜0.01),the liver function (AST,ALP,TBIL)was also raised (P＜0.05)in the model group.The levels of serum TNF-α,IL-6,AST and ALP in the C.EDA group were notably lower than those in the model group (P＜0.05),the level of serum TBIL decreased slowly compared with the model group.EDA, BOR and C.EDA could decrease the activity of IL-6 and COX-2 in cell supernatant,and C.EDA was the best.Conclusion:C.EDA has antisepsis effects possibly by inhibiting the production of COX-2 and proin-flammatory factors and attenuating hepatic injury,and it is superior to EDA and BOR.

Compound of edaravone injection(C.EDA);Sepsis;Inflammatory factors;Hepatic injury

R965.1

A

1673-7806（2015）02-114-05

魏安琪，女，碩士研究生，研究方向：中藥藥理學E-mail:wei199204@126.com

*通訊作者馬世平，男，教授，博士研究生導師，研究方向：中藥及復方藥理 E-mail:spma@cpu.edu.cn

2015-01-12

2015-01-30