羥基喜樹堿的藥學研究進展

王 蓉，胡 巍，方 蕓*南京中醫藥大學中西醫結合鼓樓臨床醫學院，南京 009；南京大學醫學院附屬鼓樓醫院，南京 0008

羥基喜樹堿的藥學研究進展

王 蓉1，胡 巍2，方 蕓2*
1南京中醫藥大學中西醫結合鼓樓臨床醫學院，南京 210029；2南京大學醫學院附屬鼓樓醫院，南京 210008

羥基喜樹堿（HCPT）是我國自行研發上市的一種TopoI抑制劑，在臨床上被廣泛用于多種癌癥的治療。本文就HCPT的抗腫瘤藥效、作用機制以及新劑型的研究等方面作一概述。

羥基喜樹堿；抗腫瘤；作用機制；劑型

喜樹堿 （Camptothecin，CPT）是1966年由美國化學家Wall等[1]從中國特有的珙桐科植物喜樹中分離出的一種吲哚類生物堿。CPT及其衍生物具有廣泛的抗腫瘤作用。羥基喜樹堿 （Hydroxycamptothecin，HCPT）是在喜樹堿的結構基礎上，以羥基取代第10位碳原子上的氫而得到[2]的一類衍生物，研究表明HCPT的抗癌作用相當于CPT的30倍[3]。

HCPT的結構中存在內酯環，故具有內酯型（L型）和羧酸鹽型（C型）兩種構型（見圖1），L型在堿性水溶液中易皂化開環生成易溶于水的C型，C型在酸性條件下又重新環合成L型，在人體中，C型和L型兩種結構處于動態平衡。研究表明，HCPT的L型結構中完整的內酯環是發揮抗腫瘤活性的關鍵部位[4]，其抗腫瘤活性是C型的10倍[5]。

圖1 HCPT存在內酯型（L型）和羧酸鹽型（C型）兩種構型

HCPT在臨床上對于膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌癥具有一定的療效，針對不同的腫瘤細胞其抗腫瘤的機制也不盡相同。此外，由于L型HCPT的水溶性和脂溶性均較差，目前臨床應用的HCPT制劑主要是鈉鹽注射劑和粉針劑。但C型HCPT的藥效不及L型，無法對腫瘤部位進行靶向給藥等，因此越來越多的研究人員在HCPT的劑型改進方面做了很多研究。本文就近些年關于HCPT的抗腫瘤藥效、作用機制以及新劑型的研究進行綜述，為HCPT的進一步研究和應用提供參考。

1 HCPT的研發與應用

HCPT是中國學者獨立研究和開發的喜樹堿衍生物，1969年上海藥物所[6]發現HCPT抗癌活性高而毒性低，隨之投入生產，并供臨床使用，后由于工藝、質量等原因中斷。直到20世紀80年代湖北黃石飛云制藥有限公司與中國科學院上海藥物所、國家醫藥管理局共同協作，通過工藝改進重新生產出供臨床使用的HCPT，并于1986年取得了新的批準文號[7]。2001年深圳萬樂藥業有限公司研制開發了HCPT的凍干粉針劑型，并于2001年3月在國內上市。HCPT水針劑的正規1期臨床研究報告直到2001年才發表，之后在全國多家醫院的共同協作下進行了2期臨床研究，目前2期臨床研究結果尚未見諸報道。

20世紀90年代，美國食品藥品管理局已經先后批準了另外兩種喜樹堿類藥物伊立替康（Irinotecan，CPT-11）和拓撲替康（Topotacan）上市，而HCPT目前只在我國應用于臨床。與Irinotecan和Topotacan相比[8]（見表1），HCPT的半衰期較短，毒性較小，表觀分布容積說明其可能主要分布于血漿，會迅速從體內排泄，因此不容易發揮長效抗腫瘤作用，與另兩種藥相比，HCPT適應癥更為廣泛，在臨床上尤其多用于膀胱灌注治療膀胱癌，目前亦有研究表明，HCPT除現有適應癥外，采用霧化吸入給藥，還對肺癌也有較好的療效。

2 HCPT的抗腫瘤藥效

HCPT具有廣譜抗腫瘤作用，臨床前研究發現其對于肝癌、肺癌等具有顯著的抑制作用。胡巍等[9]對H22肝癌模型小鼠腹腔注射HCPT注射液，發現其能明顯抑制腫瘤生長，改善小鼠生活狀態，且適當濃度的HCPT注射液對小鼠肝腎功能有一定保護作用。張超[10]霧化HCPT用于治療B16黑色素瘤肺轉移癌小鼠，結果顯示HCPT霧化給藥能顯著降低肺癌轉移結節數、肺濕重、肺癌面積等參數，病理組織學檢查顯示動物肺臟癌變組織狀況有所改善。

HCPT在臨床上多用于膀胱灌注治療膀胱癌，與其他藥物聯合用藥治療胃癌、消化道腫瘤等疾病，療效顯著。臨床觀察發現膀胱腫瘤切除術后進行膀胱內灌注治療時，采用HCPT與采用絲裂霉素C相比，前者2年復發率和不良反應發生率都明顯低于后者[11]。采取適形放療+同步化療治療晚期膀胱癌時，若加用HCPT熱灌注化療，可以使得有效率從58.33%提高至 79.17%[12]。采用胃腸道腫瘤常用化療方案mFOLFOX6（奧沙利鉑+四氫葉酸+5-氟尿嘧啶）聯合HCPT治療晚期胃癌與單純采用mFOLFOX6方案相比，近、遠期療效均明顯提高，并未明顯增加毒副反應[13]。

表1 HCPT與Irinotecan及Topotacan的對比

3 HCPT對腫瘤細胞的作用機制

HCPT與多數 CPT衍生物一樣，是一種拓撲異構酶I（Topoisomerase I，Topo I）抑制劑，它特異性作用于拓樸異構酶I（Topo I），通過抑制DNA合成從而發揮抗腫瘤作用。HCPT作為細胞周期特異性藥物，主要作用于S期，對S期的作用較G1和G2期明顯，對G0細胞無作用，在較高濃度時對核分裂有抑制作用，阻止細胞進入分裂期[14]。

在DNA的復制、轉錄的過程中，Topo I的酪氨酸殘基與DNA的3′末端以磷酸二酯鍵結合，形成Topo I-DNA可裂解復合物，介導DNA單鏈斷裂，使DNA松弛，然后再將已斷裂的DNA連接起來。整個過程使DNA的螺旋程度增加或降低一個連系數[15]。腫瘤細胞中Topo I的數量及活性遠高于正常體細胞，因此可以快速增殖，也因此更易遭受Topo I抑制劑的攻擊。Topo I抑制劑能夠抑制Topo I-DNA可裂解復合物解離，從而選擇性抑制腫瘤細胞的快速增殖，達到殺死腫瘤細胞的目的。除此之外，Topo I抑制劑還可通過與Topo IDNA可裂解復合物可逆結合，形成抑制劑-Topo I-DNA三元復合物，阻止DNA重新連接，致使復制不能進行下去，從而使細胞死亡。研究顯示，HCPT對于多種腫瘤細胞都表現出了誘導細胞凋亡或者抑制細胞增殖的作用，從而達到了抗腫瘤的目的。

3.1 抑制乳腺癌細胞（MCF-7）增殖并促進其凋亡的機制

周萍[16]采用實時定量PCR法在mRNA水平上觀察HCPT處理的乳腺癌細胞（MCF-7）中TIMP-3表達的改變，結果顯示，HCPT可誘導乳腺癌細胞中TIMP-3表達增多。TIMP-3是基質金屬蛋白酶（MMP）的抑制劑之一，能夠抑制MMP對于細胞外基質（ECM）的降解作用，而ECM是阻止腫瘤轉移的第一道屏障，因此HCPT上調TIMP-3的表達有利于抑制腫瘤細胞增殖并促進其凋亡。

3.2 抑制結腸癌細胞（SW1116、Colo 205）增殖的機制

Fei B[17]通過體內外的實驗，研究了HCPT對結腸癌細胞凋亡的影響及其機制，采用MTT法和TUNEL法測定細胞增殖與凋亡的情況，并用Real-time PCR和Western blot方法檢測基因的表達情況。結果表明，HCPT通過活化caspase 3、7、8、9的活性，下調survivin、survivinΔEx3、survivin-3B以及XIAP的表達，從而達到顯著抑制結腸癌SW1116和 Colo 205細胞的增殖并誘導細胞凋亡的作用，該作用呈劑量和時間依賴性。

3.3 抑制肺癌細胞（A549細胞）增殖的機制

宋海星等[18]用HCPT處理A549細胞，利用Annexin VFITC/PI檢測細胞凋亡，RT-PCR檢測凋亡相關基因Bcl-2的表達變化。得出結論：HCPT下調Bcl-2基因表達，從而對A549細胞的增殖起到了抑制作用。

3.4 誘導宮頸癌細胞（SiHa細胞）凋亡的作用機制

張蘊霞等[19]在對SiHa細胞中clusterin和fas的表達進行研究時，發現經過HCPT處理的細胞clusterin水平和fas水平明顯高于未經過處理的細胞，說明HCPT可以通過升高clusterin和fas的表達，從而誘導SiHa細胞凋亡，該誘導作用呈時間依賴性。

3.5 抑制舌鱗癌鱗狀細胞（Tca8113細胞）增殖的機制

Chen P[20]的研究表明，HCPT可以通過抑制端粒酶的活性從而降低Tca8113細胞的克隆效率，抑制Tca8113細胞增殖，該作用呈時間依賴性。當與平陽霉素聯用時，具有更加顯著的細胞毒性。

3.6 促進肝癌細胞、白血病細胞的凋亡

呂小紅等[21]報道了HCPT能夠降低肝癌細胞HepG2中Bcl-2的表達，增加Bax的表達，使得Bax與Bcl-2形成異源二聚體的能力減弱，從而促進肝癌細胞的凋亡。邵淑麗等[22]對HCPT誘導人白血病K562細胞凋亡現象進行了研究，結果顯示HCPT能夠誘導K562細胞凋亡，作用48 h的最佳濃度為8.0 μg·mL-1。HCPT能夠影響K562細胞增殖周期中的S期，即DNA合成期，細胞在此期停滯，誘導其發生凋亡。

4 HCPT的新劑型

目前市面上的HCPT劑型多為注射劑或注射用粉針劑。隨著研究的深入，靜脈注射的不足之處逐漸顯現，動物實驗結果顯示，HCPT注射劑的體內消除半衰期是29 min，藥物迅速從體內消除，無法發揮長效抗腫瘤的效果，并且研究表明HCPT的內酯型結構抗腫瘤活性高于鹽型結構，但內酯型結構溶解度小，結構不穩定，因此目前市售的HCPT注射劑多為鹽型結構的制劑，這使得藥物的療效受到了限制，此外，注射劑和粉針劑還存在其他的不足，如靶部位濃度較低，藥物穩定性差，具有明顯的毒副作用等。因此開發HCPT的新劑型、實現靶向給藥成為對HCPT的研究新熱點。

4.1 納米粒凍干粉

譚歡歡等[23]，以 HCPT、葉酸、殼聚糖、三聚磷酸鈉為原料，以葡萄糖和甘露醇為保護劑，應用真空冷凍干燥技術，制備了載HCPT的葉酸-殼聚糖納米粒凍干粉，通過對產物形態的考察發現，以甘露醇作為保護劑效果更優，制得的凍干粉顏色均一、外表光滑、致密松脆的完整餅狀，且在水中再分散迅速，無任何懸浮物，成均一乳狀膠體。因其含有葉酸靶向配體，為HCPT的腫瘤靶向制劑研究提供了理論參考。

4.2 磁性復合納米粒

Qu JB[24]采用逆向超聲乳化法將Fe3O4與殼聚糖（CS）制備成磁性納米載體，再偶聯上PEG以提高其生物相容性，最后用共沉淀法將HCPT載入PEG-CS-Fe3O4納米載體中。HCPT磁性復合納米粒的載藥量和包封率分別為 9.8%～11.8%和49%～59%，能夠持續釋藥長達48 h。HCPT磁性復合納米粒在45℃的HCPT累積釋放量與在37℃相比顯著增加。PEG-CS-Fe3O4納米載體對人肝癌HepG2細胞沒有表現出明顯的細胞毒性，但HCPT磁性復合納米粒對HepG2細胞的抑制作用與HCPT粉末相比顯著增加，說明PEG-CSFe3O4納米載體提高了載入其中的 HCPT的抗腫瘤活性。HCPT磁性復合納米粒為HCPT的緩控釋給藥和靶向給藥提供了可能。

4.3 緩釋微膠囊

Guo S[25]以氯化鐵（Fe3+）和硫酸葡聚糖鈉（DS）為囊壁材料，采用聚電解質靜電吸引層層自組裝（layer-by-layer self assembly，LbL）的方法，制備了獨特的HCPT緩釋微膠囊［HCPT（Fe3+/DS）n］，載藥率以及包封率分別達到了67.2%± 0.82%和60.56%±0.82%。體內外的釋放試驗均顯示隨著囊壁層數的增加，HCPT從微膠囊中的釋放變緩，從而延長了HCPT在血液中的滯留時間。與HCPT直接給藥相比，HCPT（Fe3+/DS）n提高了HCPT在體內的穩定性，能夠起到良好的緩釋效果，并且提高了HCPT的生物利用度。

4.4 微球

張秀娟等[26]制備了一種載HCPT的聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）緩釋微球，并考察了其相關的性能。制備的載藥PLGA微球呈圓球形，表面光滑無粘連，包封率為85.5%，載藥率4.28%，在體外28 d累積釋放藥物81.4%。與HCPT直接肌內注射相比，載藥PLGA微球半數致死量提高了一倍。說明載HCPT的PLGA微球具有包封率、載藥率高，緩釋效果好，毒性低等優點。

4.5 靶向脂質體

脂質體是HCPT劑型研究中的重點，它能夠保護HCPT內酯結構，提高藥物水溶性，對于脂質體的進一步修飾還能使得藥物實現在靶部位濃集釋放。近年來利用配體-受體的特異性結合作為一種主動靶向給藥的手段，成為研究的熱點之一。腫瘤細胞和新生血管內皮細胞中含高表達整合素αvβ3，RGD環肽為整合素αvβ3受體的識別配體，能主動靶向腫瘤部位。涂柳曉[27]利用RGD環肽這一特性，將其連接到HCPT長循環脂質體（HCPT-LP）表面，制得HCPT靶向脂質體（HCPT-RGD-LP），并對其進行了藥動學考察，結果表明RGD環肽的接入不影響HCPT-LP的性質，同樣能達到長循環和肝靶向的目的，而活體成像結果DiR-RGD-LP組腫瘤部位的熒光亮度明顯強于DiR-LP組，證明RGD環肽接入長循環脂質體表面后提高了給藥系統的腫瘤靶向性。研究結果表明，HCPT-RGD-LP應用于肝癌靶向給藥具有一定的可行性。

4.6 立方液晶液體栓塞劑

肝動脈化療栓塞術（TACE）是一種公認的治療不能手術切除的中晚期肝癌的有效治療方法。近年來臨床研究顯示，選擇具有細胞殺傷和血管生成抑制作用的藥物與介入栓塞治療聯合應用，更具有臨床意義。覃玲珍等[28]以植烷三醇為材料，制備了HCPT新型立方液晶液體栓塞劑，該栓塞劑在水性環境中迅速形成有生物黏附性的高黏度立方液晶，能有效堵塞血管，并具有一定抗血流沖刷特性，能長期滯留于病灶部位。體外實驗結果顯示，HCPT液體栓塞劑具有較好的栓塞效果，且藥物在形成凝膠后結構未發生改變，仍以閉環活性形式存在，藥物能緩釋30天以上，長期有效地殺傷腫瘤細胞，具有用于臨床治療的潛能。

5 總結與展望

HCPT具有廣譜的抗腫瘤活性，對于結腸癌、乳腺癌、胃癌、白血病等多種癌癥具有顯著療效，在我國得到了較為廣泛的應用，由于其與多數常用抗癌藥物無明顯交叉耐藥性，也常用作與其他藥物的聯合用藥。隨著研究的深入，HCPT在抗腫瘤方面的效果越來越多地被人們所認可，但它具有的一些缺點依然不容忽視，如穩定性差，溶解度低，毒副作用明顯等，因此對于HCPT的研究應當致力于進一步探究其作用機制以及改善藥物性質等方面。研究人員通過對HCPT結構的改造和劑型的改進，從不同的方面提高了HCPT的療效，例如提高內酯型HCPT的比例，提高藥物定位濃集和靶向釋放的能力，以及提高藥物的緩控釋效果等，這些改進不僅可以提高其療效，同時能夠降低毒副作用，并且都具有可行性，對于推動HCPT的進一步研究與開發具有重要的意義。相信隨著研究的完善，這些新劑型在未來將能夠投入到實際生產中，使得HCPT得到更廣泛的臨床應用。

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2015年3月美國FDA公布的藥品安全信息

3 FDA警告苯達莫司?。═reanda）注射液不能使用含有聚碳酸酯和丙烯腈－丁二烯－苯乙烯共聚物（ABS）的器材配置或注射

FDA向醫療專業人員發出警示，不要將苯達莫司汀注射劑（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）與含有聚碳酸酯或丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物（ABS）的封閉轉移裝置（CSTD）、轉接器、和注射器共用。市場上大多數的CSTD含有聚碳酸酯或ABS，與苯達莫司汀注射劑不相容。

原理N，N-二甲基乙酰胺（DMA）作為苯達莫司汀注射劑（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）的助溶劑，與聚碳酸酯或ABS不相容。含有聚碳酸酯或ABS的器械與DMA接觸時會分解。這種情況會導致設備失效、產品污染、潛在的嚴重影響健康的不良后果，包括皮膚反應，患者小血管堵塞等風險。

背景抗癌藥鹽酸苯達莫司汀于2008年經FDA批準用于治療慢性淋巴細胞白血病。梯瓦制藥于2011年通過68億美元收購瑟法隆而獲得苯達莫司汀，并于2014年11月27日獲得該藥的孤兒藥資格。孤兒藥標簽用于苯達莫司汀治療無痛性B-細胞非霍奇金淋巴瘤（iNHL）適應癥，適用范圍是用美羅華或含美羅華治療方案治療期間或治療6個月內iNHL病情有進展的患者。

苯達莫司汀有兩種劑型，一種是注射液，苯達莫司汀注射劑（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液），另一種是凍干粉，注射用苯達莫司汀（25 mg/瓶或100 mg/瓶凍干粉）。封閉轉移裝置是一種醫療器械，用于配制和使用靜脈輸注的危害性藥品，如化療藥物。

要求FDA要求修改苯達莫司汀溶液劑和粉針劑的標簽，以反映出安全配制的信息。

建議

（一）醫療專業人員應停止將苯達莫司汀注射劑（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）與含有聚碳酸酯或ABS的CSTDs、轉接器和注射器共用。在使用苯達莫司汀注射劑（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）時：

·如果在用苯達莫司汀注射劑 （45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）時需要使用CSTD，FDA建議醫療專業人員首先與CSTD的生產商或梯瓦公司美國醫療信息 （1-800-896-5855）確認CSTD與苯達莫司汀注射劑 （45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）的相容性。

·FDA建議醫療專業人員使用帶金屬針頭的聚丙烯注射器抽取和轉移苯達莫司汀注射劑。聚丙烯注射器外觀看是透明的。

·無論何種情況，苯達莫司汀注射劑（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）在給患者使用前都應檢查可見微粒和顏色。

·苯達莫司汀注射劑（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）應在生物安全柜或安全隔離器中配制，抽取和轉移應使用金屬針頭的聚丙烯注射器和聚丙烯接頭。

（二）如果是使用注射用苯達莫司汀（25 mg/瓶或100 mg/瓶凍干粉）：

·注射用苯達莫司汀（25 mg/瓶或100 mg/瓶凍干粉）要復原后使用，如果配制過程中需要用CTSD或轉接器，僅用于注射用苯達莫司汀（25 mg/瓶或100 mg/瓶凍干粉），而不用于溶液劑。

·不要將苯達莫司汀的溶液劑與粉針劑混合使用。

（由江蘇省藥品不良反應監測中心提供）

Progress of Pharmaceutical Research on Hydroxycamptothecin

WANG Rong1,HU Wei2,FANG Yun2*
1Nanjing Drum Tower Hospital Clinical College of Traditional Chinese and Western Medicine,Nanjing University of Chi-nese Medicine,Nanjing 210029;2Nanjing Drum Tower Hos-pital,the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School,Nanjing 210008

Hydroxycamptothecin (HCPT)is a topoiso-merase I inhibitor,which has been utilized in clinical treat-ment of various cancers.Lots of research on HCPT has been carried out in recent years,this paper summarized the antitumor effect,mechanism of action and new dosage forms of HCPT.

Hydroxycamptothecin;Antitumor;Mecha-nism of action;Dosage forms

R979.1

A

1673-7806（2015）02-156-04

王蓉，女，碩士生，研究方向：生物藥劑學與藥動學E-mail:adawr1210@126.com

*通訊作者方蕓，女，主任藥師 E-mail:njglfy@163.com

2014-09-18

2014-11-03