前列地爾治療呼吸機相關性肺損傷患者的臨床研究

張廉君

山東省菏澤市立醫院重癥醫學科，菏澤 274031

前列地爾治療呼吸機相關性肺損傷患者的臨床研究

張廉君

山東省菏澤市立醫院重癥醫學科，菏澤 274031

目的：探討前列地爾治療呼吸機相關性肺損傷的臨床療效。方法：選擇79例呼吸機相關性肺損傷患者，隨機分為前列地爾治療組（n=40）和對照組（n=39），兩組患者均在常規積極治療原發病的基礎上采用肺保護性機械通氣，治療組在常規治療基礎上靜脈泵注前列地爾10 μg，2次/d，共治療7天。觀察兩組的臨床療效，呼吸功能指標及炎性因子水平的變化。結果：治療組與對照組在治療前各項指標無差異。治療后治療組在總有效率、氧合指數、呼吸指數、APACHEⅡ評分、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等指標的檢測上均顯著優于對照組。結論：前列地爾可顯著改善機械通氣患者呼吸機相關性肺損傷的臨床狀況。

前列地爾；機械通氣；呼吸機相關性肺損傷

隨著醫療技術的不斷發展，機械通氣在治療呼吸衰竭，嚴重慢性阻塞性肺病，各種器官衰竭及全身手術等過程中發揮了越來越重要的作用，已經成為現代急救及危重癥患者救治中不可或缺的手段。但大量的基礎和臨床實驗均提示，機械通氣有許多并發癥，可以對患者全身的生理狀況尤其是呼吸系統造成一定影響。目前最為關注的就是呼吸機相關性肺損傷（ventilator induced lung injury，VILI）[1]。作為機械通氣最為常見的并發癥之一，VILI的臨床表現包括肺間質氣腫、氣胸、皮下氣腫、心包積氣、張力性肺大皰、肺水腫及系統性氣體栓塞等多種形態[1]。因此如何有效預防及治療呼吸機相關性肺損傷，成為提高機械通氣患者臨床療效及生存治療的一個關鍵。本院自采用前列地爾以來，結合保護性通氣策略治療呼吸機相關性肺損傷取得了較好的療效。本文通過觀察應用前列地爾后患者全身整體狀態、肺功能及機體炎癥狀況得到改善，確定前列地爾的有效性，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

我院ICU2014年1月至12月收治的VILI患者79例，所有患者的診斷符合2007年中華醫學會呼吸病分會推薦的急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷標準。本次入選的患者原發病均為慢性阻塞性肺病的呼吸衰竭（COPD）。排除嚴重顱腦損傷、多發外傷、惡性腫瘤、中毒、嚴重心肝腎等器官功能不全及手術患者。在患者或監護人知情同意的情況下將患者隨機分為2組：治療組40例，對照組39例。治療前比較兩組患者的性別、年齡、急性生理和慢性健康狀況評分系統Ⅱ （APACHEⅡ）評分[2]、VILI損傷等情況。

1.2 治療方法

兩組患者均給予常規治療原發病。患者經鼻氣管插管后應用Drager Evita2呼吸機進行機械通氣，根據患者病情對呼吸機進行調整，采用同步間歇指令通氣+壓力支持通氣模式（SIMV+PSV）[3]。治療組在常規治療基礎上應用前列地爾注射劑（北京泰德制藥有限公司，10 μg/支，批號2017k）10 μg加入生理鹽水10 mL，由靜脈緩慢泵注（30 min內泵完），2次/d，連續應用7 d；對照組則給予同等量的生理鹽水作為安慰劑對照。

1.3 檢測指標

（1）呼吸力學指標：記錄潮氣量、峰流速、呼氣末正壓、呼吸頻率、吸入氧濃度等指標。

（2）動脈血氣監測指標：于用藥前、用藥第7天抽取橈動脈血，肝素抗凝，記錄氧分壓，計算氧合指數及呼吸指數。

（3）于用藥前后對患者療效進行評估，同時對身體狀況進行APACHEⅡ評分。

療效評定標準：（a）顯效：患者一般情況好轉，動脈血氣分析指標恢復正?；蜓鹾现笖瞪?00 mmHg以上，胸片提示肺部病變明顯吸收；（b）有效：一般情況好轉，氧合指數升高但未達到30 mmHg，胸片提示肺部病變部分吸收；（c）無效：全身狀況無好轉甚至惡化，胸片示肺部病變無改善或者進展、氧合指數無變化或下降。

（4）采用雙抗體夾心酶標免疫法（ELISA法）于用藥前、用藥第7天測試血清細胞因子TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10。試劑盒由深圳晶美股份有限公司提供，均按照試劑盒說明書進行操作。

1.4 統計學方法

應用SPSS11.0統計軟件進行統計分析，正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，對每個病人兩種模式下的各個參數行配對t檢驗；非正態分布的計數資料行卡方檢驗。以P＜0.05認為有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前一般情況的比較

對照組男性患者24例，女性患者15例，平均年齡為（67.3±14.4）歲，APACHEⅡ評分為18.9±7.4，反映 VILI損傷情況的氧合指數為 （118.1±27.4）mmHg、呼吸指數為0.96±0.13，氧分壓為（52.7±15.8）mmHg；治療組男性患者25例，女性患者15例，平均年齡為 （68.1±15.7）歲，APACHEⅡ評分為18.5± 8.1，氧合指數為（119.9±30.5）mmHg、呼吸指數為0.97±0.15，氧分壓為（55.2±17.5）mmHg。治療前比較兩組患者的性別、年齡、APACHEⅡ評分、氧合指數和呼吸指數、氧分壓，結果顯示治療前兩組患者病情差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者治療過程中呼吸機參數的比較

為排除由于呼吸機參數不同帶來的差異，兩組患者根據病情均采用SIMV+PSV模式，結果見表1。兩組患者的潮氣量、峰流速、呼氣末正壓、呼吸頻率、吸入氧濃度等指標均無顯著差異（P＞0.05）。

表1 兩組患者通氣策略主要指標的比較（±s）

表1 兩組患者通氣策略主要指標的比較（±s）

組別潮氣量（mL·kg-1）峰流速（L·min-1）呼吸頻率（次·min-1）呼氣末正壓（cmH2O）吸入氧濃度（%）對照組6.1±2.3 53.8±10.3 16.5±2.8 9.3±2.9 46.7±9.2治療組6.2±1.8 54.2±9.1 17.1±2.6 9.4±3.3 47.9±8.6

2.3 兩組患者臨床療效及APACHEⅡ評分的比較

治療7 d后分別記錄兩組患者的臨床療效，并計算APACHEⅡ評分。結果顯示，治療組有效率為87.5%，高于對照組的74.36%，兩組比較有顯著統計學差異（見表2，*P＜0.05）。統計兩組患者的APACHEⅡ評分發現，治療組顯著低于對照組（*P＜0.05）。

表2 兩組患者臨床療效的比較

2.4 兩組患者血氣分析主要指標的比較

治療后兩組患者的氧合指數、呼吸指數及氧分壓均得到了顯著改善（見表3）。兩組患者的氧分壓比較無統計學差異（P＞0.05）。治療7 d后，治療組的呼吸指數和氧合指數均顯著優于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組患者血氣分析主要指標的比較（±s）

表3 兩組患者血氣分析主要指標的比較（±s）

注：與治療后對照組比較，*P＜0.05。

組別n 氧分壓（mmHg）氧合指數（mmHg）呼吸指數對照組39治療前52.7±15.8 118.1±27.4 0.96±0.13治療后80.3±20.4 197.8±30.3 0.67±0.09治療組40治療前55.2±17.5 119.9±30.5 0.97±0.15治療后86.7±22.6 245.9±38.2*0.51±0.07*

2.5 兩組患者血清炎癥因子表達水平的變化

驗證兩組患者體內炎癥發展的狀況，用ELISA試劑盒檢測血漿即能反應患者體內炎癥狀況的主要炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8。治療后兩組患者的炎癥因子水平均得到不同程度的下降，治療組與對照組相比，效果顯著優于對照組（見表4，*P＜0.05）。

表4 兩組患者血清炎癥因子表達水平的變化（±s）

表4 兩組患者血清炎癥因子表達水平的變化（±s）

注：與治療后對照組比較，*P＜0.05。

組別n TNF-α（pg·mL-1）IL-1β（pg·mL-1）IL-6（pg·mL-1）IL-8（pg·mL-1）對照組39治療前350.1±57.4 422.6±121.7 179.1±87.3 158.3±64.2治療后156.9±32.6 189.3±56.3 115.2±36.9 109.7±36.2治療組40治療前339.4±60.3 431.9±116.2 183.4±89.2 161.5±65.9治療后97.3±29.8*147.8±49.4*74.7±21.8*71.4±22.8*

3 討 論

機械通氣在呼吸衰竭的搶救中具有重要作用，可提高氧分壓，糾正二氧化碳潴留，但隨著呼吸機使用的增加，呼吸機本身所引起的VILI的發生率也逐年升高。據最新統計，VILI的發生率在機械通氣患者中可高達15%[1]。因此，研究VILI的發病機制并篩選有效藥物是臨床上迫切需要解決的問題。

VILI是指機械通氣損傷正常肺組織或使已損傷的肺組織損傷加重，引起肺組織的生物學損傷。最初研究認為，機械傷主要導致VILI的發生。然而，現代研究發現，肺內炎癥激活在VILI的發生發展中占有重要地位，其本質是炎癥細胞在肺內的募集和活化，以及各種炎性介質的泛濫，導致瀑布樣炎癥反應，將這種機制稱為生物傷。目前由于保護性機械通氣技術的采用，機械傷正逐漸減少，但VILI的發生率仍然較高，因此生物傷在VILI的發生發展中占有的重要地位，越來越為醫務工作者重視[4]。研究發現，在大鼠機械通氣肺損傷模型中，TNF-α水平明顯增高，同時誘導中性粒細胞及上皮細胞生成IL-8。而IL-8可加重肺泡毛細血管內皮細胞的損傷，加重肺泡及肺間質水腫等，中性粒細胞及巨噬細胞等進一步釋放IL-6、IL-1等炎癥因子，加重組織損傷[5]。

前列腺素E1（PGE1）是人體內源性活性物質，生理活性很強，具有擴張肺血管，降低肺動脈壓，改善心功能，增加肺順應性，防止血小板聚集以及擴張支氣管等作用[6]。臨床上PGE1已廣泛應用于治療各種缺血性疾病，肺動脈高壓癥，肝保護、血液保護、胃腸粘膜保護等。但目前尚未見將PGE1用于防治VILI的報道。本實驗應用了PGE1脂微球制劑即前列地爾，本品是將PGE1封入直徑0.2 μm左右的脂質微球中，利用脂微球的載體特性，實現藥物作用于病變部位的靶向性，能增強PGEl的生物效應，降低PGE1在肺部的滅活，延長作用時間和循環半衰期，減少用藥劑量從而減少副作用。在本實驗中還采用由靜脈持續泵入前列地爾的方法，以保持血液中穩定的血藥濃度和發揮更好的藥效。

本研究開始前，對所有納入實驗的患者隨機分為兩組，對比兩組患者治療前的呼吸功能及全身狀況，未見差別。而經前列地爾治療后，兩組患者的呼吸機使用時的主要參數同樣沒有差異。比較兩組患者的療效，發現前列地爾治療組的治療有效率達到87.5%，遠高于對照組的74.36%，兩組存在統計學差異。對比兩組患者的呼吸功能和全身狀況，前列地爾治療組在氧合指數、呼吸指數及APACHEⅡ評分等多項指標上顯著好于對照組。對比兩組患者的全身炎癥水平，可見TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等促炎性因子水平較對照組低。

總之，前列地爾在VILI中的應用，可以改善患者呼吸功能，減輕肺組織損傷，改善全身狀況，提高臨床療效，抑制炎性介質的釋放，不失為一種實用、有效的肺保護方法。

[1] Slutsky AS,Ranieri VM.Ventilator-induced lung injury [J].N Engl J Med,2014,370(10):980.

[2] Guler N,Unalp O,Guler A,et al.Glasgow coma scale and APACHE-II scores affect the liver transplantation outcomes in patients with acute liver failure[J].Hepa-tobiliary Pancreat Dis Int,2013,12(6):589-93.

[3] Sun H,Cheng R,Kang W,et al.High-frequency os-cillatory ventilation versus synchronized intermittent mandatory ventilation plus pressure support in preterm infants with severe respiratory distress syndrome[J]. Respir Care,2014,59(2):159-69.

[4] Jaecklin T,Otulakowski G,Kavanagh BP.Do soluble me-diators cause ventilator-induced lung injury and multiorgan failure?[J].Intensive Care Med,2010,36(5):750-7.

[5] Morita Y,Oda S,Sadahiro T,et al.The effects of body temperature control on cytokine production in a rat model of ventilator-induced lung injury[J].Cytokine, 2009,47(1):48-55.

[6] Natori S,Fujii Y,Kurosawa H,et al.Prostaglandin E1 protects against ischemia-reperfusion injury of the liver by inhibition ofneutrophiladherence to endothelial cells[J].Transplantation,1997,64(11):1514-20.

Clinical Study of Alprostadil in the Treatment of Ventilator Induced Lung Injury

ZHANG Lian-jun
Department of Critical Care Medicine,Heze Municipal Hospital,Heze,Shandong 274000,China

Objective:To observe the effect of alprostadil in the treatment of ventilator induced lung injury(VILI).Methods:A total of 79 patients with ventilator induced lung injury were selected and randomly divided into treatment group(n=40)and control group(n=39).On the basis of treatment of the primary disease, the patients of the treatment group were intravenously pumped with alprostadil 10 μg,twice per day for 7 d. Curative effects,respiratory function parameters and inflammatory factors were observed to evaluate the effects of the 2 groups.Results:The parameters of the 2 groups before treatment had no difference.After 7 days treatment,the treatment group was significantly better than the control group in the parameters of the total effective rate,oxygenation index,spiro-index,APACHEⅡ scores,TNF-α,IL-1β,IL-6 and IL-8.Conclution:Alprostadil significantly improves the clinical conditions of patients with ventilator induced lung injury.

Alprostadil;Mechanical ventilation;Ventilator induced lung injury

R969.4

A

1673-7806（2015）02-185-03

張廉君，男，主治醫師 E-mail:18753008892@163.com

2015-03-16

2015-03-20