5歲以下兒童支氣管哮喘的診治與管理

毛晨梅，楊夢婕

蘇州大學附屬兒童醫院，蘇州 215003

5歲以下兒童支氣管哮喘的診治與管理

毛晨梅，楊夢婕

蘇州大學附屬兒童醫院，蘇州 215003

兒童支氣管哮喘（簡稱兒童哮喘）是近年來十分引人關注的全球公共健康問題，也是兒童最常見的慢性疾病，嚴重影響著兒童健康和生長發育。從1995年起，世界衛生組織（WHO）及美國國家衛生研究院（NIH）共同組織專家撰寫《全球哮喘防治創議》（GINA），并不斷更新哮喘治療與控制觀念。2008年，中華醫學會兒科學分會呼吸學組制訂了兒童支氣管哮喘的診療指南，為臨床工作提供了循證醫學的證據和指導意見。雖然不同年齡哮喘的基本病理生理變化相似，但在疾病的診斷手段、嚴重度的評估、對不同藥物的治療反應等方面有明顯的不同。特別是針對5歲以下兒童哮喘的診斷、藥物有效性和安全性評估及給藥方法等方面存在的困難，2006 GINA根據循證醫學的證據，列出專門章節對5歲以下兒童的哮喘進行了較詳細的闡述。

1 定義

中華醫學會兒科學分會呼吸學組制訂的兒童支氣管哮喘診斷與防治指南對于哮喘的定義為[1]：支氣管哮喘是由多種細胞，包括炎性細胞（嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞等）、氣道結構細胞（氣道平滑肌細胞和上皮細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。但是，在5歲及5歲以下兒童，除了哮喘的癥狀為非特異性這個普遍的特點外，哮喘癥狀的多變性在這一年齡段更為突出。另外，在這一年齡段也難以客觀評價氣流受限和氣道炎癥。正因為此，為了有助于在年幼兒童早期診斷哮喘，建議在應用哮喘的定義時，以癥狀描述為主，并應強調喘息的表型具有多變的特征[2]。

2 流行病學資料

兒童哮喘的患病率在近20年來以驚人的速度增長。兒童的患病率在不同人群在1.6%～36.8%范圍[3]。不同的人群患病率差異很大。患病率最高的國家是澳大利亞、新西蘭和英國。最低的國家是印度尼西、東歐、希臘、中國、印度和埃塞俄比亞。中國0歲～14歲兒童的發病率由1990年的0.91%增長到2000年的1.50%。很幸運，兒童哮喘的死亡率不高，0歲～4歲和哮喘相關的病死率為7.9/10000；5歲～14歲和哮喘相關的病死率為6.3/10000，但較1980年增長50%。2002年MMWR報道美國兒童哮喘比成人哮喘花費更多醫療資源。1997年0～14歲哮喘兒童占整個哮喘人群就診的33%。全國兒童哮喘急診花費為$1.57億、住院花費為$6.69億。兒童哮喘的失學較成人缺工高48%[8]。

3 病因及臨床表現

哮喘有其臨床、病理生理及病理學特征。它的主要的臨床表現是發作性的氣促、特別是夜間，并常伴有咳嗽，通過胸部聽診常可以聽到哮鳴音；其主要的病理生理表現是呼氣性的氣道阻塞；其主要的病理學變化是氣道炎癥，有時伴有氣道結構改變。哮喘的病因十分復雜，目前還不清楚。許多哮喘在早期就有原因，其能很好預計可能持續到成人，它們是：早年起病、對屋塵螨過敏（在環境中廣泛存在）、肺功能的下降、兒童時期氣道反應性增高（Bronchial Hyperre-sponsiveness，BHR）[4]。哮喘有很強的遺傳易感性，這些支持近30年哮喘患病率增加是由于人群的基因改變引起的。也就是說環境的改變作用于已經有預先存在的敏感基因引起的。哮喘的病理變化有兩個主要因素導致氣道阻塞：氣道炎癥和氣道重塑 （Airway remodel-ing）（氣道壁結構的改變），二個因素都可以引起氣道反應性增高。到目前為止，許多研究集中在基因學和早期過敏原的暴露而引起的氣道炎癥。不少研究認為氣道炎癥是引起重塑和氣道高反應性的主要原因。目前還不清楚基因和環境因素能否不依賴于過敏反應而引起氣道高反應性[5]。有研究表明在生后4周檢測到氣道高反應性，其可以預測在6歲時會發生哮喘，而不依賴過敏反應[6]。

4 診斷標準

對于5歲及以下兒童哮喘的診斷主要基于臨床癥狀的評估和體格檢查。有以下癥狀時高度提示哮喘的診斷：多于每月1次的頻繁發作性喘息，活動誘發的咳嗽或喘息，非病毒感染導致的間歇性夜間咳嗽或夜間覺醒，無季節變化的喘息和喘息癥狀持續至3歲以后。

嬰幼兒哮喘的臨床特征為：發作性的氣急、喘息、咳嗽和胸悶，但臨床癥狀往往不典型，故此年齡組兒童常用的確定哮喘診斷方法是速效支氣管舒張劑和吸入糖皮質激素（ICS）的試驗性治療，如治療時臨床癥狀顯著改善，而停藥后癥狀重現或加重，支持哮喘的診斷。ICS試驗性治療的顯效時問一般出現在連續用藥2周后，目前試驗性治療的推薦方法為每天吸人中等劑量ICS[7]。如連續使用ICS 6～8周癥狀仍未得到滿意控制，必須對哮喘的診斷和嚴重度重新評估。

GINA特別強調年齡越小，因其他原因導致喘息的機會越大。因此嬰幼兒反復喘息還必須排除一些其它疾病，包括慢性鼻-鼻竇炎、胃食管反流、反復下呼吸道病毒感染、支氣管肺發育不良、結核、先天性氣道畸形（如氣道狹窄和氣道軟化癥等）、異物吸入、原發性纖毛不動綜合征、免疫缺陷和先天性心臟病等。

GINA重申了肺功能檢測在哮喘診斷和監測中的重要地位，測定氣流受限的嚴重度、可逆性和變異率有助于疾病的診斷和病情的評估，認為氣道反應性的測定對哮喘診斷的敏感性很強，特異性較差。同時指出，肺功能檢測在幼齡兒童并不可靠，氣道反應性測定也很難在此年齡兒童進行。雖然已有一些關于非創傷性的氣道炎癥標記物測定在嬰幼兒哮喘中應用的研究，但結果并不一致，臨床意義尚未確立，不推薦在幼齡兒童中將這些檢查作為哮喘的常規監測手段。4～5歲的兒童可以教會其使用峰流速儀，但必須由家長輔助以保證正確使用。

對于哮喘兒童，過敏原的測定有助于識別導致哮喘的危險因素，并有利于對病人進行環境控制策略的推薦，但不能僅僅依據總IgE升高而確定為過敏狀態。

5 臨床類型

在嬰幼兒期，發作性的喘息和咳嗽是常見的臨床癥狀，但并非所有的嬰幼兒喘息都是哮喘。2006版GINA將5歲及以下兒童的喘息分成了如下3種類型。（1）早期一過性喘息：主要見于早產兒和父母吸煙者，大多數病人在生后3歲之內喘息消失。研究表明，早產與哮喘關系密切[8]，而低體重的小于胎齡兒并不增加發生哮喘的危險度，提示肺發育的不成熟是早產兒發生喘息的原因，這種影響甚至可以延續到5歲[9]。父母吸煙，特別是母親妊娠期吸煙，可以明顯影響子代生命早期肺的發育，進而可能導致嬰兒早期發生喘息，生后母乳喂養可以降低環境煙霧導致嬰兒喘息的不良影響[10]。（2）早期起病的持續性喘息（指3歲前起病）：這些病人臨床表現為典型的與急性呼吸道病毒感染相關的反復喘息，本人無過敏癥，也無家族過敏性疾病史。隨著年齡的增長，呼吸道感染的發生率下降，喘息發作的頻度可能有所減少，但反復喘息的癥狀一般持續至學齡期，有相當部分的病人在12歲時仍然有癥狀。（3）遲發性喘息/哮喘：這些兒童的哮喘癥狀通常持續到兒童期直至成人，患者具有典型的過敏癥背景，如過敏原皮膚試驗陽性或血清學檢查提示有特異性IgE的增高。患者多伴有濕疹，氣道有典型的哮喘病理學特征。大多數病人的喘息發作與一種或多種過敏原及其他誘發因素相關。

6 病情評估

哮喘預測指數能有效地用于預測3歲內喘息兒童發展為持續性哮喘的危險性。哮喘預測指數：在過去1年喘息≥4次，具有1項主要危險因素或2項次要危險因素。主要危險因素包括：（1）父母有哮喘病史；（2）經醫生診斷為特應性皮炎；（3）有吸入變應原致敏的依據。次要危險因素包括：（1）有食物變應原致敏的依據；（2）外周血嗜酸性粒細胞≥4%；（3）與感冒無關的喘息。如哮喘預測指數陽性，建議按哮喘規范治療。盡管存在過度治療的可能性，但與使用抗生素相比，抗哮喘藥物治療能明顯減輕學齡前兒童喘息發作的嚴重程度和縮短喘息時間。因此，對于反復喘息而抗生素治療無效的學齡前兒童建議使用抗哮喘藥物診斷性治療2～6周后進行再評估。必須強調，學齡前喘息兒童大部分預后良好，其哮喘樣癥狀隨年齡增長可能自然緩解。因此，對這些患兒必須定期（3～6個月）重新評估以判斷是否需要繼續抗哮喘治療。

病情嚴重程度分級主要用于初次診斷和既往雖被診斷但尚未按哮喘規范治療的患兒，作為制定起始治療方案級別的依據，見表1。

表1 5歲以下兒童哮喘嚴重程度的分級[5]

哮喘控制水平分級用于評估已規范治療的哮喘患兒是否達到哮喘治療目標及指導治療方案的調整以達到并維持哮喘控制。以哮喘控制水平為主導的哮喘長期治療方案可使患者得到更充分的治療，使大多數哮喘患者達到臨床控制，見表2。

表2 15歲以下兒童哮喘控制水平分級[11]

7 治療方案

7.1 急性加重期的治療

急性加重期的治療主要根據急性發作的嚴重程度及對初始治療措施的反應，在原基礎上進行個體化治療。急性加重的早期癥狀可能包括以下任何之一：喘息和呼吸急促增加、咳嗽增加尤其是夜問咳嗽、疲勞或運動耐受力降低、日間活動包括喂養受到影響、對緩解類藥物的反應差。以上呼吸道癥狀通常是哮喘急性加重發作的先兆。5歲以下兒童哮喘初始評估見表3；其提示住院指征見表4；其急性嚴重狀態的初始管理見表5。

表3 5歲以下兒童急性哮喘初始評估[11]

表4 提示立即收住院的指征[11]

7.2 慢性持續期的治療

哮喘治療的目的是達到和維持長期控制，但要注意治療的安全性，避免可能的藥物不良反應，并權衡為達到治療目的所需的經濟負擔。以下主要闡述長期癥狀控制治療。哮喘病人方案的制訂是根據其病情目前的控制情況和此前的治療情況而訂。由評定哮喘的控制——治療達到控制——監視維持控制的循環。如果是初治患者建議由臺階2開始，如果不能控制，可以上臺階直至控制。部分急性發作嚴重者可由臺階3開始。嬰幼兒一般都由臺階2開始，見圖1。GI-NA 2009年版首次針對5歲以下兒童制定了哮喘治療方案，見圖2。

7.2.1 控制藥物 ①吸入糖皮質激素（ICS）：ICS是哮喘治療的最有效藥物，適用于任何年齡的哮喘患者。≤5歲兒童ICS治療效果與年長兒相似，但是量效關系的研究尚不充分。ICS治療效應可能與吸入器的選擇和兒童正確使用吸入器的能力有關，如使用儲霧罐，每天吸入≤400 μg的布地奈德，或相當量的其他吸入激素對于大多數患兒可達到最大的治療效應。ICS并不能導致哮喘的根治，治療停止后癥狀可能會重現。兒童間隙使用全身激素或吸入激素對間隙性病毒

誘發性喘息的臨床有效性仍有爭議，在一些年長兒的研究中顯示有一些作用，但一項對年幼兒童的研究發現對喘息癥狀并無療效。尚無證據支持使用低維持劑量ICS對兒童一過性的早期喘息有預防作用。②白三烯調節劑：白三烯調節劑可部分預防運動誘發的支氣管痙攣。作為聯合治療，白三烯調節劑可改善使用低劑量ICS癥狀控制不佳患者的癥狀。白三烯調節劑單藥治療的療效已在2歲以上兒童中得到證實，在2～5歲有間隙性哮喘病史的兒童中，白三烯調節劑降低了病毒誘發性哮喘的急性發作，兒童使用白三烯調節劑未顯示有安全性問題。③茶堿：在年長兒，茶堿單藥或聯合ICS治療有助于改善哮喘的癥狀，少數幾項對≤5歲兒童的研究提示，茶堿具有一定臨床療效。但是茶堿的療效不如低劑量ICS，而不良反應卻更顯著。④其他控制治療藥物：吸入型長效β2受體激動劑（LABA）或聯合制劑尚未在≤5歲兒童中進行充分的研究。近期資料顯示，在少部分個體中，哮喘死亡可能與使用LABA有關，因此必須強調絕不能將LABA作為單藥治療，只能在使用適量ICS時作為聯合治療使用。在此年齡組兒童中使用色甘酸鈉的研究極有限，且大多數結果是負面的。考慮到長期使用的不良反應，兒童哮喘時口服激素的使用僅限用于嚴重急性發作，不論是病毒誘發性或其他原因所致。

表5 5歲以下兒童急性嚴重哮喘的初始管理[11]

圖1 5歲以下兒童哮喘的長期治療方案[5]

圖2 5歲以下兒童哮喘治療方案[2]

7.2.2 緩解藥物 速效β2受體激動劑是目前最有效的支氣管舒張劑，是所有年齡兒童急性哮喘的首選治療藥物。吸入速效β2受體激動劑可預防運動誘發的支氣管痙攣，而全身使用并無此保護作用。口服速效β2受體激動劑主要用于使用吸入治療有困難的幼齡兒童。

吸入療法是任何年齡兒童哮喘治療的基本給藥手段，但不同的年齡應使用不同的吸入裝置。5歲及5歲以下兒童哮喘首選的藥物吸入裝置是壓力定量吸入劑和帶閥門的儲霧罐，見表6。

表6 兒童吸入裝置的選擇[16]

8 哮喘管理

8.1 建立醫生與患者及家屬間的伙伴關系

以醫院專科門診為基礎，建立哮喘之家、哮喘俱樂部、哮喘聯誼會等組織，與患者及家屬建立伙伴關系，并使其對哮喘防治有一個正確、全面的認識和良好的依從性，堅持治療，有問題及時溝通。

8.2 確定并減少與危險因素接觸

許多危險因素可引起哮喘急性加重，被稱為“觸發因素”，包括變應原、病毒感染、污染物、煙草煙霧及藥物等。通過臨床變應原測定及家長的日常生活觀察尋找變應原，盡可能避免或減少接觸危險因素，以預防哮喘發病和癥狀加重。減少患者對危險因素的接觸，能改善哮喘控制并減少治療藥物需求量。

8.3 建立哮喘專科病歷

建立哮喘患兒檔案、制定長期防治計劃。定期（1～3個月）隨訪。隨訪內容包括檢查哮喘日記，檢查吸藥技術是否正確，監測肺功能。評估哮喘控制情況，維持用藥情況，指導治療。

8.4 評估、治療和監測哮喘

哮喘控制評估的客觀手段是肺功能及PEF的測定。肺功能檢測在幼齡兒童并不可靠，氣道反應性測定也很難在此年齡兒童進行，非創傷性的氣道炎癥標記物測定在嬰幼兒哮喘中應用臨床意義尚未確立，不推薦在幼齡兒童中將這些檢查作為哮喘的常規監測手段。4～5歲的兒童可以教會其使用峰流速儀，每天記錄哮喘日記，定期進行兒童哮喘控制測試（C-ACT），見表7。4歲以下幼兒暫時只能根據癥狀判斷哮喘控制情況。

C-ACT是根據哮喘患兒近4周的臨床癥狀來評估哮喘控制情況的問卷量表。該問卷由7個問題組成，滿分27分，1～4題各有4個選項，由兒童單獨完成，5～7題各包含6個選項，由家長完成，之后由醫生將各項得分相加算出總分。如果患兒總分≤19分，表明哮喘或許并沒有得到最妥善的控制；如果患兒得分≥20分，表明哮喘或許在控制之中。

在哮喘長期管理治療過程中，盡可能采用客觀的評估哮喘控制的方法，連續監測，提供可重復的評估指標，從而調整治療方案，確定維持哮喘控制所需的最低治療級別，維持哮喘控制，降低醫療成本。

9 案例分析

張**，女，4y2m。一年前診斷為哮喘，有濕疹史，父有過敏性鼻炎史，半年前皮膚過敏源點刺結果：粉塵螨+++，屋塵螨+++。目前用藥輔舒酮，早晚各一噴，配合的儲霧罐為吉納儲霧罐。目前白天癥狀一周約3～4次，無夜間憋醒，每周使用萬托林約2～3次，活動輕微受限。作為藥師，可以給患者怎樣的建議？

藥師評估患兒目前癥狀，處于哮喘輕度持續期，控制分級為部分控制，治療方案為第二級，藥師給出的建議為：

①檢查患兒吸藥方法。吉納儲霧罐為不發聲儲霧罐，不利于患兒吸藥方法的訓練。建議其更換科卡WB08儲霧罐，待吸藥方法正確之后再觀察療效，排除吸藥技術的影響后再考慮治療方案是否升級。

②患兒螨蟲重度過敏，告知家長控制居家環境盡量減少患兒與螨蟲接觸的機會。如家中避免擺放毛毯，布藝沙發等，不讓患兒玩毛絨玩具等。

表7 兒童哮喘控制評分（C-ACT評分）[17]

10 結論

哮喘是一種慢性疾病，若控制不佳會給患兒及其家庭帶來巨大的痛苦，影響其生活質量。盡管目前尚無法治愈，但是可以通過規范化治療與管理使得哮喘得到良好控制。面對中國相對缺乏的醫療資源，藥劑師可以發揮自身價值，參與哮喘患兒的用藥宣教與疾病管理，最終承擔起指導患兒合理用藥以達到最好療效。

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毛晨梅，女，主任中藥師 E-mail:maocm68@163.com

2015-04-01

繼續教育編號：2015-02-04-3-3-J發布日期：2015-04-25截止日期：2016-02-25學 分：1分（3學時）

資質證明：《藥學與臨床研究》是經江蘇省衛生廳下屬江蘇省繼續醫學教育委員會認證通過的繼續教育服務提供機構。

活動方式：將問題頁剪下后答題，復印無效（累計5期答題頁一并寄回編輯部，可授予Ⅱ類學分證書5分）

利益關系聲明依照江蘇省藥學會和《藥學與臨床研究》繼續教育委員會的商業支持標準，任何參與學術教育或公益活動的內容提供者都應披露與其相關商業支持的財務關系。本活動內容提供者個人或其親屬在過去12個月與商業支持無任何利益關系。