ACS患者血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平與GRACE評(píng)分的相關(guān)性

孫麗麗，李廣平，劉相麗，劉洪梅，倪燕萍（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科，天津 300211）

論著

ACS患者血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平與GRACE評(píng)分的相關(guān)性

孫麗麗，李廣平，劉相麗，劉洪梅，倪燕萍
（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科，天津 300211）

目的：探討急性冠脈綜合征（ACS）患者血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）與全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)（GRACE）評(píng)分的相關(guān)性，分析其對(duì)ACS患者住院期間發(fā)生主要不良心臟事件（MACE）的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法：選取ACS患者257例，采用GRACE評(píng)分軟件對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并進(jìn)行危險(xiǎn)分層。所有入選患者住院期間進(jìn)行ACS的常規(guī)治療，觀察MACE發(fā)生的情況。患者入院后24 h內(nèi)采用免疫比濁法測(cè)定血清Lp-PLA2水平，并評(píng)價(jià)血清Lp-PLA2水平與GRACE評(píng)分及危險(xiǎn)分層的關(guān)系。使用受試者工作曲線分析基線Lp-PLA2水平及GRACE評(píng)分對(duì)ACS患者住院期間發(fā)生MACE的曲線下面積，評(píng)估其預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果：ACS患者GRACE評(píng)分危險(xiǎn)分層高危組（＞140分）Lp-PLA2水平顯著高于中危組（109～140分）和低危組（≤108分）（P＜0.05）；中危組ACS患者Lp-PLA2水平高于低危組（P＜0.05）；將Lp-PLA2水平從低到高按四分位數(shù)分成Q1-Q4組，Q4組GRACE評(píng)分高于Q4以下組（P＜0.05）。進(jìn)行雙變量相關(guān)分析表明Lp-PLA2水平與GRACE評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.737，P＜0.001），受試者工作曲線基線Lp-PLA2水平及GRACE評(píng)分對(duì)ACS患者住院期間發(fā)生MACE的曲線下工作面積分別為0.771及0.785，兩者比較差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：ACS患者血清Lp-PLA2水平與GRACE評(píng)分呈正相關(guān)，Lp-PLA2對(duì)ACS患者進(jìn)行早期危險(xiǎn)度分層方面有一定價(jià)值；Lp-PLA2和GRACE評(píng)分均對(duì)ACS患者住院期間發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)有較好價(jià)值。

急性冠脈綜合征；血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)危險(xiǎn)評(píng)分

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）中對(duì)人類生命安全最具有威脅性的類型之一。炎癥反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程。血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 （lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）作為一種新型炎癥標(biāo)志物，參與了粥樣硬化斑塊形成的起始、發(fā)展、穩(wěn)定性喪失及最終破裂各個(gè)階段，可能是ACS潛在生物學(xué)標(biāo)記物之一[1-2]。全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)（Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE）危險(xiǎn)評(píng)分是目前臨床應(yīng)用最廣泛的判斷ACS預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng)。然而，GRACE評(píng)分未納入反映機(jī)體神經(jīng)體液因素的指標(biāo)，限制了其臨床應(yīng)用。血清Lp-PLA2是一種性質(zhì)穩(wěn)定、可反映神經(jīng)體液因素變化的生物標(biāo)志物，其與GRACE評(píng)分及危險(xiǎn)分層的關(guān)系鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究旨在探討ACS患者Lp-PLA2水平與GRACE評(píng)分系統(tǒng)的關(guān)系，及其對(duì)ACS患者住院期間發(fā)生主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）的預(yù)測(cè)價(jià)值，為ACS診斷、治療效果評(píng)估及預(yù)后判斷尋找新的指標(biāo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年4-11月因ACS就診于天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科患者257例。納入據(jù)ESC2013的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA），非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevatoin myocardial infarction，STEMI）及 ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）。排除年齡＞80歲，既往有心肌梗死、心肌炎、心肌病、心臟瓣膜病、冠脈血運(yùn)重建；未行控制的心律失常；起搏器植入術(shù)后；嚴(yán)重肝腎疾患、甲狀腺疾病、外周血管疾病、炎癥性疾病、慢性心力衰竭、惡性腫瘤；全身免疫性疾病及其他嚴(yán)重合并癥的患者。所有研究對(duì)象及授權(quán)委托人均簽署知情同意書(shū)并獲天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入選患者依據(jù)臨床情況接受包括冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)以及阿司匹林、氫氯吡格雷、西洛他唑、替羅非班、低分子肝素、ACEI/ ARB、β受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類藥物、洋地黃類以及利尿劑等基礎(chǔ)藥物治療。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 記錄患者姓名、性別、年齡、發(fā)病至就診的時(shí)間、是否接受再灌注治療，支架置入數(shù)量及類型，采集有無(wú)高血壓病、糖尿病、腦卒中、吸煙等既往病史，同時(shí)進(jìn)行肝功能、腎功能、血脂、B型鈉尿肽（Brain natriuretic peptide，BNP）等指標(biāo)的檢測(cè)。同時(shí)收集患者住院期間的治療情況及終點(diǎn)事件（全因死亡、心源性死亡、猝死、各種類型心律失常、急性心力衰竭、靶血管再次血運(yùn)重建），計(jì)算MACE的發(fā)生率。

1.2.2 血清Lp-PLA2測(cè)定 所有入選患者均于入院次日清晨空腹取肘靜脈血3 mL，采血前10 h禁食水，置于血清分離管中，以3 000 r/min離心10 min，采用免疫比濁法測(cè)定Lp-PLA2。檢測(cè)試劑盒購(gòu)自南京諾爾曼生物技術(shù)公司，采用免疫比濁法成批檢測(cè),操作步驟嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。線性檢測(cè)范圍0～800 ng/mL,批內(nèi)差CV%≤8%，批間差R%≤12%。

1.2.3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法 用GRACE評(píng)分表格對(duì)入選的ACS患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，其評(píng)分由GRACE評(píng)分計(jì)算器算出。其中，GRACE評(píng)分≤108為低危組，109～140為中危組，＞140為高危組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，連續(xù)變量均做正態(tài)性檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布者以±s或四分位數(shù)間距（Q1-Q4）表示。對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行組間比較時(shí)采用單因素方差（Oneway ANOVA）分析，分類變量采用χ2檢驗(yàn)，非參數(shù)檢驗(yàn)使用秩和檢驗(yàn)，雙變量之間作線性相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，取P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用受試者工作曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析基線Lp-PLA2水平及GRACE評(píng)分對(duì)ACS院內(nèi)發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 ACS患者GRACE評(píng)分危險(xiǎn)分層的一般資料

將ACS患者根據(jù)GRACE評(píng)分分為高、中、低3組：≤108分為低危組，109～140分為中危組，＞140分為高危組。3組年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥人數(shù)構(gòu)成、血清肌酐、BNP等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 GRACE評(píng)分危險(xiǎn)分層各組患者血清Lp-PLA2水平 對(duì)GRACE評(píng)分危險(xiǎn)分層的3組患者Lp-PLA2水平進(jìn)行比較，單因素方差分析顯示3組間Lp-PLA2結(jié)果存在顯著性差異（F=68.11，P＜0.001），高危組Lp-PLA2水平高于中危組及低危組（均P＜0.05），中危組Lp-PLA2水平高于低危組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 Lp-PLA2水平四分位數(shù)分組ACS患者基線資料與GRACE評(píng)分比較 將ACS患者按照Lp-PLA2水平從低到高進(jìn)行四分位數(shù)分組(Q1～Q4組)，4組患者基線資料，包括男性比例、BMI、吸煙比例、合并高血壓、糖尿病及高脂血癥比例組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Q1-Q3合稱為Q4以下組。Q4組GRACE分值高于Q4以下組（表3）；Q4組與Q4以下組GRACE評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表1 不同GRACE危險(xiǎn)分層患者基線臨床資料比較Tab 1 The comparison of basic characteristics among 3 groups

表2 各組Lp-PLA2水平及GRACE評(píng)分的比較（±s）Tab 2 The comparison of serum Lp-PLA2 levels and GRACE score among 3 groups（±s）

表2 各組Lp-PLA2水平及GRACE評(píng)分的比較（±s）Tab 2 The comparison of serum Lp-PLA2 levels and GRACE score among 3 groups（±s）

與低危組比較，*P＜0.05；與中危組比較，§P＜0.05

組別 n Lp-PLA2/（ng/mL） GRACE評(píng)分低危組 091 167.01±104.47 70.27±16.82中危組 035 279.94±55.55* 121.17±20.39*高危組 131 317.60±61.01*§153.05±33.91*§F - 68.11 169.11

表3 Lp-PLA2水平四分位數(shù)分組的ACS患者基線資料和GRACE評(píng)分比較Tab 3 The comparison of the GRACE score among 4 groups

2.4 ACS患者血漿Lp-PLA2水平與GRACE評(píng)分相關(guān)性 將ACS患者的Lp-PLA2水平與其相對(duì)應(yīng)的GRACE評(píng)分作雙變量相關(guān)分析，結(jié)果顯示兩者呈正相關(guān)（r=0.737，P＜0.001；圖1）。

2.5 血漿Lp-PLA2水平及GRACE評(píng)分對(duì)ACS患者住院期間MACE的預(yù)測(cè) 257例ACS患者住院期間發(fā)生MACE者64例，占24.9%。使用ROC曲線分析基線Lp-PLA2水平對(duì)ACS患者住院期間發(fā)生MACE的曲線下面積（AUC）為0.785（SE=0.031，P＜0.001，95%CI 0.725～0.845；圖2），ROC曲線分析基線GRACE評(píng)分對(duì)ACS患者住院期間發(fā)生MACE 的AUC為0.771（SE=0.032，P＜0.001，95%CI 0.706～0.830；圖2）。這兩項(xiàng)指標(biāo)在預(yù)測(cè)ACS患者住院期間發(fā)生MACE的價(jià)值上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖2 血清基線Lp-PLA2水平和GRACE評(píng)分預(yù)測(cè)ACS患者住院期間MACE事件發(fā)生情況的ROC曲線Fig 2 The ROC curve of plasma Lp-PLA2 level vs.GRACE risk score in patients with ACS to predict MACE of patients

3 討論

ACS是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定、易損斑塊破裂、血小板活化，繼而血栓形成，引起冠狀動(dòng)脈管腔嚴(yán)重狹窄甚至閉塞，導(dǎo)致心肌缺血性損傷和壞死為主要發(fā)病機(jī)制的一組臨床綜合征。目前的研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)在斑塊破裂及血小板活化過(guò)程中起重要作用。Lp-PLA2又被稱為血小板活化因子乙酰水解酶(platelet-acti-vating factor acetylhydrolase，PAF-AH)，是由441個(gè)氨基酸殘基組成的一種絲氨酸酯酶，由多種炎癥細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等）分泌產(chǎn)生[3]。血清Lp-PLA2的濃度升高與冠心病風(fēng)險(xiǎn)緊密相關(guān)[4]，同時(shí)與動(dòng)脈粥樣硬化處不穩(wěn)定斑塊相關(guān)[5]。NOBIS-II研究證實(shí)，Lp-PLA2是對(duì)疑診ACS患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層獨(dú)立有效的標(biāo)志物之一[6]。李寧等[7]闡述了Lp-PLA2水平與ACS患者M(jìn)ACE事件發(fā)生呈正相關(guān)，其水平可以作為ACS危險(xiǎn)評(píng)估的指標(biāo)之一。對(duì)ACS患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層使得臨床醫(yī)師能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)高危人群近遠(yuǎn)期發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，并積極采取措施將風(fēng)險(xiǎn)降低。

GRACE評(píng)分系統(tǒng)是根據(jù)患者的年齡、心率、收縮壓、血清肌酐、Killps分級(jí)、心肌酶學(xué)標(biāo)志物、心電圖ST段改變、心跳驟停等8個(gè)項(xiàng)目評(píng)分并進(jìn)行危險(xiǎn)分層，對(duì)ACS患者的預(yù)后判斷具有重要價(jià)值，是目前臨床最常用來(lái)評(píng)估ACS發(fā)生MACE事件的指標(biāo)之一，在評(píng)估ACS患者病情嚴(yán)重程度及冠狀動(dòng)脈狹窄程度方面也有顯著價(jià)值[8]。其不足之處在于未納入病理生理標(biāo)記物。本研究結(jié)果顯示，ACS患者血清Lp-PLA2濃度與GRACE評(píng)分成正相關(guān)關(guān)系，且在住院期間MACE事件發(fā)生情況方面具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，有助于對(duì)ACS高危患者住院期間不良事件發(fā)生情況進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。將Lp-PLA2納入到ACS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系中，有利于臨床醫(yī)師在制定臨床決策過(guò)程中采取更優(yōu)化的措施。

綜上所述，快速、準(zhǔn)確而簡(jiǎn)便地檢測(cè)血清Lp-PLA2水平有助于對(duì)ACS進(jìn)行危險(xiǎn)分層，并指導(dǎo)對(duì)中高危患者盡早實(shí)施冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建及他汀類藥物治療等，將可能在減少心血管疾病的發(fā)病率和死亡率的總體效果方面發(fā)揮重要作用。

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（2014－11－11收稿）

Correlation between lipoprotein-associated phospholipase A2 levels and global registry of acute coronary event score in patients with acute coronary syndromes

SUN Li-li,LI Guang-ping,LIU Xiang-li,LIU Hong-mei,NI Yan-ping
（Department of Cardiology,The Second Hospital,Tianjin Medical University,Tianjin 300211,China）

Objective：To determine the correlation between lipoprotein-associated phospholipase A2（Lp-PLA2）levels and global registry of acute coronary events（GRACE）risk score as well as risk stratification in patients with acute coronary syndrome（ACS），and to explore the clinical prognostic effect of Lp-PLA2 for major adverse cardiac events（MACE）in ACS patients.Methods：A total of 257 ACS patients were subjected to risk assessment and stratification with GRACE risk score.All ACS patients received conventional treatments and MACE was recorded.Plasma Lp-PLA2 was measured by enzyme-linked immunosorbent assay and the relationship between plasma Lp-PLA2 level and GRACE scores in ACS patients was analyzed.Prediction accuracy of Lp-PLA2 level and GRACE risk score for MACE were determined by receiver operating characteristic curve and the corresponding area under the curve.Results：According to GRACE risk stratification，Lp-PLA2 level was significantly elevated in the high risk group（＞140）compared with that in the middle risk group（109-140,P＜0.05），while Lp-PLA2 level was significantly elevated in the middle risk group compared with that in the low risk group（≤108,P＜0.05）.According to the Lp-PLA2 level，patients were stratified into 4 groups by quartile（from the lowest to the highest，Q1-Q4）. Compared with Q1-Q3 groups，the GRACE risk score and percentage of high risk patients were the highest in the Q4 group（P＜0.05）. Receiver operating characteristic curve analysis showed that Lp-PLA2 level was positively correlated with GRACE risk score and that the area under the curve of Lp-PLA2 level and GRACE risk score for predicting MACE during hospitalization were 0.771 and 0.785，respectively.Conclusion：Plasma Lp-PLA2 level is positively correlated with GRACE risk score.Both Lp-PLA2 level and GRACE risk score are valuable parameters to identify MACE in patients with ACS.Lp-PLA2 might be an important biomarker in the prognosis for ACS patients.

acute coronary syndrome;lipoprotein-associated phospholipase A2;global registry of acute coronary events

R541.4

A

1006-8147（2015）04-0324-04

孫麗麗(1991-)，女，碩士在讀，研究方向：心血管病學(xué)基礎(chǔ)與臨床；通信作者：劉相麗，E-mail：liuxl98@163.com。