初診2型糖尿病患者胰島素強化治療前后海馬區NAA／Cr、Cho／Cr的變化

章 容，戴 武，張 繼，王 松，廖芳芳，葉 軍，曹永紅，劉 燕，汪運生，張蘇皖，匡 蕾，鄒玲玲

初診2型糖尿病患者胰島素強化治療前后海馬區NAA／Cr、Cho／Cr的變化

章 容1，戴 武1，張 繼2，王 松2，廖芳芳3，葉 軍1，曹永紅1，劉 燕1，汪運生1，張蘇皖1，匡 蕾1，鄒玲玲1

摘要目的 研究初診2型糖尿病患者胰島素強化治療前后海馬區N－乙酰天門冬氨酸復合物（NAA）／肌酸（Cr）、膽堿復合物（Cho）／Cr的變化。方法 氫質子磁共振波譜（1HMRS）檢測30例初診2型糖尿病患者雙側海馬區NAA／Cr、Cho／Cr，同時檢測空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbAlc）、三酰甘油（TG）、膽固醇（CHO）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、HOMA-β細胞功能指數（HOMA-β）和HOMA-胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。胰島素泵強化降糖10～14 d，血糖達標后復查上述指標予以對比。結果 胰島素強化治療后，患者FPG、2 hPG、TG、CHO、LDL、HOMA-IR水平降低（P＜0.05，P＜0.01），HOMA-β水平升高（P＜0.05）；左右側海馬區NAA／Cr升高（P＜0.05），右側海馬區Cho／Cr降低（P＜0.05），左側海馬區Cho／Cr呈下降趨勢，但差異無統計學意義；NAA／Cr、Cho／Cr與血糖、HOMA-β、HOMA-IR有一定相關性。結論 胰島素強化治療初診2型糖尿病，可改善患者血糖、血脂，同時可升高雙側海馬區NAA／Cr、降低右側海馬區Cho／Cr，其機制可能與血糖降低、胰島素分泌增加、胰島素抵抗改善有關。

關鍵詞磁共振波譜；2型糖尿?。灰葝u素強化；海馬

2015－01－19接收

作者單位：安徽醫科大學附屬合肥醫院（合肥市第二人民醫院）1內分泌科、2磁共振室、3院感科，合肥 230011

戴 武，男，主任醫師，碩士生導師，責任作者，E-mail：daiwuhf＠126．com

2型糖尿病患者存在學習、記憶減退等認知損害［1］，而海馬與人類學習、記憶活動密切相關，主管人類的近期記憶［2］。因此研究海馬的功能對于闡明糖尿病患者認知功能障礙的原因十分重要，但是對活體海馬的研究一直缺乏有效方法。目前可利用氫質子磁共振波譜（proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）測定海馬部位的代謝化合物［3］，如N-乙酰天門冬氨酸復合物（N-acetylaspartate，NAA）、膽堿復合物（choline compound，Cho）與肌酸（creatine，Cr）等，無創性和無輻射性。研究［4］表明

胰島素影響認知功能，目前關于胰島素治療，特別是胰島素強化治療對初診2型糖尿病患者海馬神經生化指標變化的影響鮮有報道。該研究采用1H-MRS評估胰島素強化治療前后初診2型糖尿病患者海馬區NAA／Cr、Cho／Cr的變化，并闡明其與血糖、血脂水平和胰島素的相關性。

1 材料與方法

1．1 病例資料 選取2013年1月～2014年6月在合肥市第二人民醫院內分泌科住院的初診2型糖尿病患者30例，其中男16例，女14例；年齡37～59 （46.93±6.13）歲；均符合1999年WHO糖尿病診斷標準診斷。入選患者空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≥11.1 mmol／L和（或）餐后2 h血糖（2 hour postprandial glucose，2 h PG）≥16.7 mmol／L，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbAlc）≥9%。排除標準：①已服用降糖、降脂藥物；②服用改善認知及抗抑郁和抗精神病藥物；③中樞神經系統疾??；④感染、創傷、酮癥酸中毒、高血糖高滲等應激狀態；⑤嚴重心、肝、腎疾??；⑥腫瘤、結核等消耗性疾??；⑦甲狀腺功能指標異常；⑧酒精和（或）藥物依賴史；⑨體內安裝金屬材料不能接受磁共振檢查。經患者知情同意和醫院倫理道德委員會同意。

1．2 方法 所有受試者試驗前1 d實行糖尿病飲食，避免劇烈活動，禁止吸煙和飲用興奮性飲料。入組次日檢測FPG、2 h PG、HbAlc、空腹胰島素（fasting insulin，FINS）、三酰甘油（triglyceride，TG）、膽固醇（cholesterol，CHO）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL），計算HOMA-β細胞功能指數（HOMA-beta cell function index，HOMA-β）和HOMA-胰島素抵抗指數（HOMA-insulin resistance index，HOMAIR）。HOMA-β＝20×FINS／（FPG-3.5）；HOMA-IR ＝FPG×FINS／22．5。1H-MRS（德國西門子高場強1.5 T超導磁共振）檢測雙側海馬區NAA／Cr、Cho／Cr。采用門冬胰島素（丹麥諾和諾德公司），經胰島素泵（美國MinMed 712）皮下持續輸注強化治療10 ～14 d，使FPG＜6.1 mmol／L、2 h PG＜7.8 mmol／L。血糖達標后停用胰島素，隔天復查FPG、2 h PG、FINS、TG、CHO、LDL、HDL，計算HOMA-β、HOMAIR。1H-MRS復測NAA／Cr、Cho／Cr，并與治療前相比較。同期用1H-MRS檢測健康體檢者16例作為健康對照組，其中男8例，女8例；年齡40～55（45.81 ±5.64）歲。

1．3 成像方法和技術 研究對象靜息15 min，擺好掃描位置，1H-MRS檢查：①常規掃描：應用SE序列行頭顱磁共振掃描。常規掃描用于1H-MRS采集的定位，同時除外所選對象中有腦積水、腦梗塞、顱內腫瘤等病變。②1H-MRS采集技術參數：自動預掃描程序完成增益調節、勻場、水抑制和無水抑制掃描。磁共振掃描儀自帶軟件自動完成基線校準、信號磁共振掃描儀自帶軟件自動完成基線校準、信號平均、代謝物識別、各代謝物波峰值計算。見圖1。各代謝物的化學頻移位置：NAA 2.0 ppm、Cho 3.2 ppm、Cr 3.0 ppm，以Cr為內參照計算各代謝物的相對濃度。

1．4 統計學處理 采用SPSS 20．0軟件進行分析，計量數據以±s表示；部分數據經對數轉換后進行統計分析，治療前后比較采用配對t檢驗，兩組均數比較采用兩獨立樣本t檢驗，相關指標采用Spearman相關系數分析。

2 結果

2．1 胰島素強化治療前后血糖、血脂、HOMA-β、HOMA-IR結果比較 胰島素強化治療后，FPG、2 h PG明顯降低（P＜0.01），TG、CHO、LDL、HOMAIR降低（P＜0.05），HOMA-β較治療前明顯升高（P ＜0.05），HDL有所下降，但差異無統計學意義。見表1。

2．2 健康對照組和胰島素強化治療前后海馬區磁共振波譜值比較 初診2型糖尿病患者與健康對照組相比，左右側海馬區NAA／Cr明顯降低（P＜0.01），Cho／Cr明顯升高（P＜0.05）；與治療前相比，胰島素強化治療后左右側海馬區NAA／Cr明顯升高（P＜0.05），右側海馬區Cho／Cr降低（P＜

0.05），左側海馬區Cho／Cr雖呈下降趨勢，但差異無統計學意義。見表2。

表1　胰島素強化治療前后血糖、血脂、HOMA-β、HOMA-IR比較（±s）

表1　胰島素強化治療前后血糖、血脂、HOMA-β、HOMA-IR比較（±s）

與治療前比較：*P＜0.05，**P＜0.01

項目　　胰島素治療前　　胰島素治療后　t值10．652 2 h PG（mmol／L）　22．58±2．95　7．02±0．61**　11．103 TG（mmol／L）　2．48±1．02　2．13±1．24*　6．528 CHO（mmol／L）　4．58±0．75　4．09±0．80*　5．249 LDL（mmol／L）　2．70±0．78　2．07±0．68*　6．324 HDL（mmol／L）　1．05±0．32　0．98±1．19　1．979 HOMA-β　37．72±8．94　98．68±10．60*　4．980 HOMA-IR　9．97±1．61　4．12±0．85*FBG（mmol／L）　13．75±1．86　5．20±0．52**4．542

表2　海馬區磁共振波譜值比較（±s）

表2　海馬區磁共振波譜值比較（±s）

與健康對照組比較：*P＜0.05，**P＜0.01；與治療前比較：△P ＜0.05

項目　　健康對照組　　胰島素治療前　胰島素治療后左側海馬NAA／Cr　1．68±0．75　0．84±0．20**　1．13±0．58△Cho／Cr　0．58±0．18　0．95±0．42*　0．89±0．24右側海馬NAA／Cr　2．42±0．87　1．41±0．57**　2．12±0．93△Cho／Cr　0．76±0．33　1．13±0．56*　0．90±0．27△

2．3 NAA／Cr、Cho／Cr分別與年齡、血糖、血脂、HOMA-β、HOMA-IR的相關分析 r≥0.7為高度相關，0.4≤r＜0.7為中度相關，r＜0.4為低度相關。NAA／Cr、Cho／Cr與年齡高度相關，與血糖、HOMA-β、HOMA-IR有一定相關性，與血脂相關性較小。見表3。

表3　NAA／Cr、Cho／Cr分別與年齡、血糖、血脂、HOMA-β、HOMA-IR相關分析

3 討論

本研究檢測的糖尿病患者海馬區神經遞質為NAA、Cho和Cr?，F認為NAA主要在神經細胞線粒體內合成代謝，可作為神經細胞破壞程度的一種標志物，反映神經細胞的密度和完整性；Cho是乙酰膽堿的前體，與情緒、識別、記憶等行為有關，破壞膽堿能神經系統可損害中樞神經系統功能［5］；Cr主要存在于神經細胞和膠質細胞中，是能量代謝的產物，通常不受各種病理狀態的影響，常被用作與其他代謝物比較的標準［6］。以Cr為參照的NAA／Cr和Cho／Cr比值可很好地反映NAA和Cho的濃度變化。

研究［7］提示糖尿病患者常出現神經細胞丟失和損傷，線粒體功能失調，NAA濃度降低，糖尿病能加速海馬區的萎縮以及腦的衰老。本研究中初診2型糖尿病患者在治療前左右側海馬區NAA／Cr已顯示降低，提示糖尿病患者在早期海馬區神經細胞可能已有退行性改變或一定程度損害。研究同時顯示患者海馬區Cho／Cr升高，可能是腦組織對乙酰膽堿合成和利用減少的一種適應性反應。有研究［8］表明認知功能損害患者膽堿酯酶活性增強，促使Cho增高以代償膽堿能神經細胞功能及完整性的損害。本研究表明2型糖尿病患者在初診斷時可能已經存在腦功能退化的高風險，故糖尿病患者容易發生認知功能障礙。胰島素強化治療后，左右側海馬區NAA／Cr升高，右側海馬Cho／Cr下降，同時血糖水平明顯降低，血脂有所改善，胰島素分泌增加以及胰島素抵抗水平下降，提示短期胰島素強化治療初診2型糖尿病可改善患者血糖、血脂水平，同時有延緩患者中樞神經系統認知功能損害的可能。此外，本研究表明胰島素強化治療后患者左側海馬區Cho／Cr下降不明顯，這可能是由于人類絕大多數為左側優勢半球，其血供相對豐富，如果因高血糖等因素導致神經細胞代謝障礙，左側海馬可能相對右側海馬更不容易耐受，損傷后更不容易恢復［9］。

本實驗相關性分析顯示NAA／Cr、Cho／Cr與年齡、血糖相關，與相關研究［10］結果基本一致。有研究［11］表明糖尿病患者血脂水平升高與認知功能損傷有關，本研究顯示血脂相關性較小，可能因為入選患者均為初診糖尿病，予以胰島素強化治療，隨著血糖降低，脂代謝紊亂同時得到糾正，長期高脂血癥對認知功能影響情況有待進一步研究。研究［12］提示認知功能與高胰島素血癥有關，本研究顯示NAA／Cr、Cho／Cr與HOMA-β、HOMA-IR有一定相關性，目前認為胰島素不僅是影響能量合成的重要激素，同時其在腦內發揮著神經營養作用。胰島素的應用對于胰島素受體分布密集的神經細胞有支持和保護

作用，但使用不當可帶來高胰島素血癥和低血糖，故也有研究［13］表明使用胰島素有可能加重糖尿病患者的認知損害。本研究采用胰島素泵進行短期胰島素強化治療，故高胰島素血癥和低血糖風險相對較低。

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Changes of Cho／Cr and NAA／Cr in hippocampus，before and after intensive insulin therapy in newly diagnosed type 2 diabetic patients

Zhang Rong1，Dai Wu1，Zhang Ji2，et al
（1Dept of Endocrinology，2Magnetic Resonance Image Room Hospital，Hefei Hospital Affiliated to Medical University of Anhui．The Second People′s Hospital of Hefei，Hefei 230011）

AbstractObjective Changes in hippocampus N-acetyl aspartic acid compound（NAA）／creatine（Cr），choline compound（Cho）／Cr before and after treatment of intensive insulin in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus．Methods Proton magnetic resonance spectroscopy（1H-MRS）was detected in 30 cases of newly diagnosed type 2 diabetic patients with bilateral hippocampal NAA，Cho and Cr ratio，the simultaneous detection of FPG，2 hPG，HbAlc，TG，CHO，LDL，HDL，HOMA-β and HOMA-IR．Treated with insulin pump intensive 10 ～14 days，the blood glucose level after the review index was compared．Results After intensive insulin therapy，patients with FPG，2 hPG，TG，CHO，LDL，HOMA-IR decreased（P＜0.05，P＜0.01），HOMA-βincreased（P ＜0.05）；the left and right hippocampus NAA／Cr increased（P＜0.05），the right hippocampus Cho／Cr decreased（P＜0.05），left hippocampus Cho／Cr area decreased，but no statistical difference．The relationship between NAA／Cr，Cho／Cr and blood glucose，HOMA-β，HOMA-IR．Conclusion Intensive insulin therapy in newly diagnosed type 2 diabetes can improve blood glucose，blood lipids，and elevate NAA／Cr，bilateral hippocampus decreased Cho／Cr on the right side of the hippocampus，and its mechanism may be related to decrease of blood sugar，increase in insulin secretion，insulin resistance improvement．

Key wordsmagnetic resonance spectroscopy；type 2 diabetes mellitus；intensive insulin treatment；hippocampus

作者簡介：章 容，男，碩士，主治醫師；

基金項目：安徽省科技廳重點科研項目（編號：12070403043）

文獻標志碼A

文章編號1000－1492（2015）04－0515－04

中圖分類號R 445．2