停用哌拉西林他唑巴坦后抗菌藥物用量及細菌敏感性變化分析

張 瑜，紀 莎，鄭沁，鄭 宓，李 穎，陳驗彬

（1.福建中醫藥大學附屬第二人民醫院，福建 福州 350003；2.福建中醫藥大學藥學院，福建 福州 350003）

停用哌拉西林他唑巴坦后抗菌藥物用量及細菌敏感性變化分析

張 瑜1，紀 莎1，鄭沁1，鄭 宓1，李 穎1，陳驗彬2

（1.福建中醫藥大學附屬第二人民醫院，福建 福州 350003；2.福建中醫藥大學藥學院，福建 福州 350003）

目的觀察停用哌拉西林他唑巴坦對常見革蘭陰性菌藥物敏感性變化，以及對常用抗銅綠假單胞菌藥物用量和細菌敏感性的影響，為臨床抗菌藥物管理提供依據。方法分析2012年至2013年住院患者分離的銅綠假單胞菌及其他常見革蘭陰性菌藥物敏感性變化情況，并統計常用抗銅綠假單胞菌藥物用藥頻度變化。結果停用哌拉西林他唑巴坦后，常見革蘭陰性菌對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率明顯下降，包括銅綠假單胞菌，且可改善銅綠假單胞菌對部分抗菌藥物(如頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南等)的敏感性。對其他常見抗銅綠假單胞菌藥物的用量無明顯影響。結論有計劃地停用某種抗菌藥物，可改善該藥對目標細菌耐藥率，且對其他抗菌藥物用量無明顯影響，可作為抗菌藥物管理一種有效、可行的手段，特別是對耐藥嚴重的抗菌藥物更有臨床意義。

哌拉西林他唑巴坦；細菌耐藥率；用藥頻度；抗菌藥物管理

哌拉西林他唑巴坦是由哌拉西林與他唑巴坦以8∶1的配比組合而成的復方β-內酰胺酶抑制劑，具有抗菌譜廣、作用強，對銅綠假單胞菌具有強大的作用等特點，是臨床治療銅綠假單胞菌感染的重要抗菌藥物之一，也常用于大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇異變形桿菌等革蘭陰性桿菌(G-菌)感染的治療。根據《2013年全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案》，醫院對抗菌藥物種類和數量進行了調整，于2013年1月停用了哌拉西林他唑巴坦。筆者通過分析哌拉西林他唑巴坦停藥后(2012年和2013年)對常見革蘭陰性菌藥物敏感性、常用抗銅綠假單胞菌抗菌藥物用量及其對細菌藥物敏感性的影響，借此初步探討特定時間停用某種抗菌藥物是否可作為臨床實際抗菌藥物管理的手段之一。

1 資料與方法

病原菌來源于2012年1月至2013年12月住院患者的各類臨床標本，包括痰、尿、血液、肺泡灌洗液、胸腔積液等。

2012年1月至2013年12月檢驗科及院感科院內網公布的細菌藥物敏感性結果，分為敏感（sensitive，S）、中介（intermediary，I）和耐藥（resistance，R）。利用院內網計算機管理系統，統計我院2012年1月至2013年12月每季度10種常用抗銅綠假單胞菌抗菌藥物的使用量。使用的抗菌藥物包括頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南西司他丁、美羅培南、頭孢他啶、頭孢吡肟、環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、阿米卡星、依替米星。用Excel 2003軟件統計各抗菌藥物每季度的使用量，以“g”為統計單位。采用世界衛生組織（WHO）推薦的限定日劑量（DDD）、用藥頻度（DDDs），對10種抗菌藥物的應用情況按照季度進行統計分析。DDDs=某藥的季度總用量/該藥的DDD值，DDDs值越大，說明該藥物的使用頻率越高。應用SPSS 16.0和Excel 2003軟件分析。計數資料行Wilcoxon非參數秩和檢驗或 Fisher確切概率法；各種藥物的 DDDs均以表示，計量資料行 t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表1至表3。

表1 臨床常見革蘭陰性菌對哌拉西林他唑巴坦的敏感性變化（株）

表2 銅綠假單胞菌對常用抗銅綠假單胞菌藥物的敏感性變化（株）

表3 10種抗銅綠假單胞菌藥物的DDDs變化()

表3 10種抗銅綠假單胞菌藥物的DDDs變化()

藥物名稱頭孢哌酮舒巴坦亞胺培南西司他丁美羅培南頭孢他啶頭孢吡肟環丙沙星左氧氟沙星莫西沙星阿米卡星依替米星2012年1 945.5±431.6 168.8±120.8 168.8±42.3 98.5±20.5 74.3±23.1 41.0±28.5 663.0±73.2 1 570.0±204.9 178.0±72.6 593.8±191.6 2013年2 330.9±266.1 78.8±39.4 412.5±66.1 4.5±8.9 30.0±22.7 20.0±18.6 699.5±99.1 1 687.5±207.8 179.0±45.2 748.3±132.8 P值0.509 0.065 0.374 0.049 0.982 0.446 0.677 0.983 0.320 0.525

3 討論

近年來，銅綠假單胞菌已成為醫院感染中最常見的條件致病菌，是引起醫院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎最多見的革蘭陰性桿菌[1]。我國衛生部細菌耐藥監測網顯示[2]，銅綠假單胞菌對各種抗菌藥物的耐藥性處于較高水平，多耐藥、泛耐藥甚至全耐藥銅綠假單胞菌的出現給臨床治療帶來了巨大的挑戰。銅綠假單胞菌的耐藥機制復雜多變[3]，其中主要是：β-內酰胺酶的產生；細菌外膜蛋白改變時抗生素進入細菌體內的量減少；氨基苷類鈍化酶的產生；拓撲異構酶ⅡgyrA或拓撲異構酶Ⅳ的parC突變，導致對喹諾酮的耐藥；外排泵，可將多種抗菌藥排出導致細菌耐藥。復方β-內酰胺酶抑制劑是治療銅綠假單胞菌的重要藥物之一，其中以哌拉西林他唑巴坦和頭孢哌酮舒巴坦仍保持較高的敏感性[4]，具有較好的臨床療效。

我院停用了哌拉西林他唑巴坦后，銅綠假單胞菌、大腸埃希菌對其耐藥率明顯下降，肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌仍保持很高的敏感性；同時，部分藥物抗銅綠假單胞菌的細菌敏感性也得到了改善，如頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南西司他丁、左氧氟沙星、環丙沙星等。停用哌拉西林他唑巴坦對其他臨床常用抗銅綠假單胞菌藥物的DDDs無明顯影響，但其中頭孢他啶的DDDs明顯下降。我院頭孢他啶藥品價格僅2元多，臨床醫師對其藥品質量及療效存在疑慮，可能是使其用量下滑的重要原因。此外，停用哌拉西林他唑巴坦，使復方β-內酰胺酶抑制劑頭孢哌酮舒巴坦用量有所上升，但DDDs的變化無統計學意義。因此，停用哌拉西林他唑巴坦，使我院銅綠假單胞菌的藥物敏感性有所提升，且對其他抗菌藥物的用藥量無明顯影響，不影響銅綠假單胞菌對其他藥物的敏感性，甚至對部分藥品的細菌敏感性也有改善。

面臨細菌耐藥性越來越嚴峻的形勢，臨床嘗試了多種方法進行應對，包括抗菌藥物的輪換[5]和替換（干預）來減少耐藥。相關的抗生素輪換研究[6-7]認為，這是一種有效的降低細菌耐藥和患者死亡率的方法。部分研究認為，對抗輪換能減少細菌耐藥，但尚存在諸多爭議，如是否會引起其他抗菌藥物用量的變化，是否增加其他抗菌藥物耐藥選擇壓力等。

本研究結果也證實，停用哌拉西林他唑巴坦可帶來細菌藥物敏感性的改善，同時也不影響其他抗菌藥物的用量及對細菌的耐藥性。目前，抗菌藥物輪換相關研究均是在相對封閉的環境中進行的，且有嚴格限制。本研究無上述限定，基于真實世界中觀察停用某種抗菌藥物后對其他抗菌藥物用量及細菌藥物敏感性的變化，更貼近臨床實際，且觀察到臨床效果較好，可為臨床解決細菌耐藥問題提供參考。在今后的研究中，選擇耐藥性較高的抗菌藥物進行抗菌藥物的停藥和輪換，可能對改善細菌的耐藥性更有意義，但可能需要更長的觀察時間。

[1]施曉群，孫景勇，倪語星，等.2011年中國CHINET銅綠假單胞菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2013，13(3)：218-221.

[2]李 耘，呂 媛，薛 峰，等.衛生部全國細菌耐藥監測網（Mohnarin）2011-2012年革蘭陰性菌耐藥監測報告[J].中國臨床藥理學雜志，2014，30（3）：260-277.

[3]汪 復.多重耐藥銅綠假單胞菌與鮑曼不動桿菌嚴重感染的防治策略[J].中國感染與化療雜志，2007，7（3）：230-232.

[4]汪 復，朱德妹，胡付品，等.2012年中國CHINET細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2013，13（5）：321-330.

[5]趙宗珉，陳佰義.抗生素輪換和替換（干預）與控制細菌耐藥[J].中華內科雜志，2007，46（7）：596-598.

[6]李敏許，張 蘭，周 偉，等.輪換抗生素控制細菌耐藥在新生兒重癥監護病房中的應用[J].實用兒科臨床雜志，2011，26（10）：767-769.

[7]Daniel P，Shawn JP，Traves DC，et al.經驗性抗生素輪換計劃對加強醫療病房感染導致死亡率的影響[J].世界醫學雜志，2002，6（7）：31-38.

Changes of Antimicrobial Usage Amount and Bacterial Sensitivity before and after Suspending Piperacillin Tazobactam

Zhang Yu1,Ji Sha1,Zheng Qinxin1,Zheng Mi1,Li Ying1,Chen Yanbin2
(1.Dept.of Pharmacy,The Second Affiliated Hospitalof Fujian University of TraditionalChinese Medicine,Fuzhou,Fujian,China 350003; 2.College of Pharmacy,Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou,Fujian,China 350003,)

Objective To observe the changes of the antimicrobial usage amount commonly used to anti-Pseudomonas aeruginosa and the resistance of Gram-negative bacterium before and after suspending Piperacillin Tazobactam,in order to provide the basis for clinical management of antimicrobial agents.M ethods The antibacterial resistance test results of Gram-negative bacterium which were based on isolation from inpatients between 2012 and 2013,were analyzed.The usage amount of antibiotics was analyzed in terms of quarters using Defined Daily Dose (DDD)and DDDsby thehospitalofficesystemswhich werecommonly used toanti-Pseudomonasaeruginosa.Results The resistance rates of Piperacillin Tazobactam decreased significantly due to the suspension of some of Gram-negative bacterium,such as Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli.The resistance rates of some anti-Pseudomonas aeruginosa antimicrobial drugs to Pseudomonas aeruginosa were also decreased significantly,such as Cefoperazone Sulbactam,Meropenem,and so on.At the same time,the DDDs was not effected significantly.Conclusion It may be an effective and feasible measure to suspense some antimicrobial drugs plainly for clinical management of antimicrobial agents,especially for the one which had high resistance rate.It is beneficial to decline of the resistance of targeted bacterium,and has no significant impact on the other antimicrobial usage.

piperacillin tazobactam;resistance;DDDs;management of antimicrobial agents

R969.3；R978.1+1

A

1006-4931(2015)19-0055-02

2014-12-11)