硼替佐米對多發性骨髓瘤患者凝血功能的臨床研究

王磊 吳冰 方奕奇 徐曉度

硼替佐米對多發性骨髓瘤患者凝血功能的臨床研究

王磊 吳冰 方奕奇 徐曉度

目的探究硼替佐米對多發性骨髓瘤患者凝血功能的影響。方法選擇2013年1月～2016年8月本院收治的30例多發性骨髓瘤患者作為研究對象。患者靜脈輸注硼替佐米期間對患者凝血功能相關指標進行持續監測，觀察患者輸注前和輸注1 h后血小板最大聚集率、血漿內皮素-1、凝血因子、纖維蛋白原、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶指標變化情況。結果輸注1 h后，患者血小板最大聚集率較輸注前降低，血漿內皮素-1較輸注前提升，差異具有統計學意義（P＜0．05）；凝血因子、纖維蛋白原、蛋白 C、蛋白 S、抗凝血酶指標，與輸注前相比，差異無統計學意義（P＞0．05）。結論硼替佐米可調節多發性骨髓瘤患者的血小板最大聚集率和血漿內皮素-1，進而產生抗凝血作用。

硼替佐米；多發性骨髓瘤；凝血功能

多發性骨髓瘤是一種B淋巴細胞介導的惡性漿細胞病，具有診斷難度大、易復發、難治療等特征，患者生存期較短，化療是治療該病主要方法[1]。硼替佐米是多發性骨髓瘤化學治療的一線藥物，近年來有文獻報道顯示該藥物對于患者凝血功能存在一定影響，但尚存在爭議[2]。為進一步探明硼替佐米對多發性骨髓瘤患者凝血功能的影響，本次研究選擇2013年1月～2016年8月本院收治的30例多發性骨髓瘤患者作為研究對象，對患者輸注硼替佐米前后凝血功能相關指標進行持續監測，現總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月～2016年8月本院收治的30例多發性骨髓瘤患者作為研究對象，患者均行體格檢查、免疫球蛋白檢測、骨髓涂片/活檢、血清免疫固定電泳、影像學檢查等確診為多發性骨髓瘤。30例患者中，男14例，女16例，年齡50～78歲，平均年齡（64.28±14.26）歲；病程4個月～3年，平均病程（1.63±1.45）年。

1.2 治療方法

患者化療期及硼替佐米治療前均未使用任何影響凝血功能藥物。患者均采用注射用硼替佐米（萬珂，美國 Janssen-Cilag International N.V.，3.5 mg），用量按照1.3 mg/m2，快速靜脈推注。

表1 患者血小板最大聚集率、血漿內皮素-1指標比較（±s）

表1 患者血小板最大聚集率、血漿內皮素-1指標比較（±s）

指標 輸注前 輸注后1 h t P血漿內皮素-1（ng/L） 20.25±2.18 31.16±8.21 13.529 0.018血小板最大聚集率（%） 78.25±10.25 56.14±8.06 15.918 0.009

表2 患者凝血因子、纖維蛋白原等指標水平比較（±s）

表2 患者凝血因子、纖維蛋白原等指標水平比較（±s）

指標 輸注前 輸注后1 h t P凝血因子Ⅱ（% ） 9 2 . 6 5 ± 1 0 . 6 1 9 1 . 6 8 ± 9 . 5 8 5 . 0 1 4 0 . 3 2 5凝血因子Ⅴ（% ） 1 1 2 . 7 4 ± 9 . 6 8 1 0 8 . 5 8 ± 1 1 . 3 9 4 . 2 5 8 0 . 4 1 9凝血因子Ⅷ（% ） 1 1 2 . 3 6 ± 1 1 . 5 6 1 0 8 . 5 2 ± 1 2 . 6 9 6 . 5 2 5 0 . 5 1 3凝血因子Ⅸ（% ） 1 0 1 . 5 6 ± 1 4 . 2 4 1 0 4 . 2 5 ± 1 0 . 6 9 5 . 0 1 2 0 . 4 4 7纖維蛋白原（g / L ） 3 . 2 8 ± 1 2 . 1 4 3 . 1 5 ± 1 0 . 2 3 3 . 8 0 9 0 . 3 9 6蛋白C 1 0 8 . 3 5 ± 1 2 . 6 9 1 1 3 . 2 5 ± 5 . 2 4 4 . 2 1 8 0 . 7 2 8蛋白S 8 9 . 6 5 ± 1 0 . 3 6 9 3 . 6 9 ± 9 . 6 8 6 . 1 0 2 0 . 3 1 4抗凝血酶Ⅲ（% ） 9 6 . 2 8 ± 1 3 . 2 6 9 9 . 5 4 ± 1 6 . 2 8 4 . 7 4 8 0 . 4 3

1.3 檢測指標及方法

患者均在藥物靜注前和輸注后1 h，采集外周靜脈血樣，常規檢測凝血功能相關指標。血小板最大聚集率（MAR）采用LBYNJ4A型血小板聚集測試儀（北京普利生），使用比濁法原理檢測血小板最大聚集率。采用ELISA法檢測本組受試者血漿內皮素-1 （ET-1）。凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅸ、纖維蛋白原（Fbg）、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）和抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）活性測定采用CA-7000凝血自動檢測儀（日本Sysmex）檢測。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行分析處理，計量資料以（均數±標準差）表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 血漿血小板最大聚集率、血漿內皮素-1改變

輸注后1 h，患者血小板最大聚集率較輸注前降低，血漿內皮素-1較輸注前提升，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 凝血因子、纖維蛋白原、蛋白 C、蛋白 S、抗凝血酶Ⅲ指標改變

與輸注前相比，輸注后1 h凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅸ、纖維蛋白原、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ指標均無明顯變化,差異無統計學意義（P＞0.05）,見表2。

3 討論

目前，硼替佐米廣泛應用多發性骨髓瘤患者治療中，對骨髓瘤細胞具有良好的細胞毒性，可殺死細胞，并控制腫瘤生長。近年來，有臨床文獻報道發現，應用硼替佐米治療的多發性骨髓瘤患者下肢靜脈血栓、動脈血栓等動靜脈血栓發生率較少，故推測硼替佐米可能對患者凝血功能產生了影響，但尚有待論證[3]。

近年來，硼替佐米藥理學研究發現，其對于多發性骨髓瘤患者血管內皮細胞、纖溶活性存在一定影響，出現了明顯的抗凝作用，但是其作用機制尚不明確[4]。有文獻報道顯示，硼替佐米用于多發性骨髓瘤后，患者血小板最大聚集率出現了顯著的下降，而血漿內皮素-1則出現了顯著提升，推知其抗凝作用與血管內皮細胞抗凝活性提升、血小板最大聚集率下降密切相關[5-6]。本次研究也發現輸注后1 h，患者血小板最大聚集率較輸注前降低，血漿內皮素-1較輸注前提升，差異具有統計學意義（P＜0.05），但是凝血因子、纖維蛋白原、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ指標，與輸注前相比均無明顯變化，與上述文獻研究一致，可知硼替佐米主要影響血小板最大聚集率、血漿內皮素-1指標，對于凝血因子、纖維蛋白原、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ指標幾乎無影響，可知降低血小板最大聚集率、提高血漿內皮素-1活性是硼替佐米影響凝血功能的主要作用機制。血漿內皮素-1活性提升可有效提高血管內皮細胞的抗凝活性，進而抑制血栓形成，發揮了抗凝作用[7]。此外，有文獻報道顯示硼替佐米可抑制血小板內NF-JB活化，進而干擾血小板聚集功能，這個干擾機制與硼替佐米治療后血小板聚集率下降密切相關，但是尚有待進一步證實[8]。

綜上所述，硼替佐米可調節多發性骨髓瘤患者的血小板最大聚集率和血漿內皮素-1，進而產生抗凝血作用，有助于動靜脈血栓預防。

[1]盛志新． 評估硼替佐米對骨髓瘤腎病患者腎功能的逆轉及多發性骨髓瘤治療策略的Meta分析[D]． 濟南：山東大學，2014：25-26．

[2]朱琦，唐勇，姚一蕓，等． 硼替佐米對多發性骨髓瘤患者止凝血功能的影響[J]． 血栓與止血學，2011，17（2）：73-75．

[3]王昀． 硼替佐米為基礎的聯合方案治療多發性骨髓瘤患者的臨床研究[D]． 鄭州：鄭州大學，2013：23-24．

[4]張津京，李艷． 初診多發性骨髓瘤合并腎功能不全患者的臨床特點和療效分析[J]． 中國醫科大學學報，2016，45（6）：494-498．

[5]王椋，許蕾，劉國強，等． DC-CIK聯合硼替佐米治療多發性骨髓瘤患者的臨床觀察[J]． 中國民康醫學，2015，27（1）：1-3，30．

[6]蔣艷． 硼替佐米治療多發性骨髓瘤的療效及安全性分析[D]． 濟南：濟南大學，2014：30-31．

[7]蕭杏賢． 硼替佐米對多發性骨髓瘤患者止凝血功能的影響[J]． 北方藥學，2016，13（8）：74-75．

[8]刁翔文，李娟，劉俊茹，等． 含硼替佐米方案對多發性骨髓瘤患者出凝血功能及循環中微顆粒水平的影響[J]． 中國病理生理雜志，2014，30（5）：792-797．

Clinical Study on Bortezomib on Blood Coagulation Function in Patients With Multiple Myeloma

WANG Lei WU Bing FANG Yiqi XU Xiaodu Blood Specialty, Suzhou City Hospital of Traditional Chinese Medicine, Suzhou Jiangsu 215009, China

ObjectiveTo explore the Effect of bortezomib on blood coagulation function in patients with multiple myeloma.MethodsFrom January 2013 to August 2016, 30 cases of patients with multiple myeloma in our hospital were selected as study subjects. Patients with intravenous infusion of bortezomib on the related indexes of blood coagulation function in patients during continuous monitoring, observation of patients with infusion before and after infusion of 1 hour maximum platelet aggregation rate and plasma endothelin-1, coagulation factor, fibrinogen, protein C, protein S, anti clotting enzyme index changes.ResultsAfter the infusion of 1 hour patients: the maximum platelet aggregation rate was signifcantly lower than before infusion, plasma endothelin-1 than before infusion significantly increased, significant difference that statistical significance (P＜0.05), coagulation factor, fbrinogen, protein C, protein S, antithrombin index, compared with before infusion there were no obvious changes (P＞0.05).ConclusionBortezomib can regulate multiple myeloma patients the maximum platelet aggregation rate and plasma endothelin-1, and anticoagulant efect.

Bortezomib, Multiple myeloma, Coagulation function

R733．3

A

1674-9308（2016）35-0134-03

10．3969/j．issn．1674-9308．2016．35．075

蘇州市中醫醫院血液科，江蘇 蘇州 215009