不同強度耐力運動對大鼠心肌膠原蛋白的影響及MMP-1/TIMP-1的調節作用

王世強，常 蕓，馬曉雯，王 菲

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不同強度耐力運動對大鼠心肌膠原蛋白的影響及MMP-1/TIMP-1的調節作用

王世強1,2，常 蕓2，馬曉雯2，王 菲2

目的：探討不同強度耐力運動對大鼠心肌不同部位膠原蛋白的影響，并研究MMP-1/TIMP-1的表達變化，為運動性心律失常的發生機制提供實驗依據。方法：72只健康成年雄性SD大鼠隨機分為安靜對照組、中等強度運動組和大強度運動組，每組24只。分別進行8周、12周和16周運動，每周訓練5天，休息2天，每次1 h。運動8周、12周和16周后，24 h內處死取材摘取心臟，分離出右心房、右心室和左心室。天狼星紅染色觀察心肌間質中膠原蛋白的變化并計算膠原容積分數(CVF)。免疫熒光檢測Ⅰ型膠原蛋白的含量。Western Blot檢測MMP-1和TIMP-1的蛋白表達，并計算MMP-1/TIMP-1的比值。結果：大強度耐力運動提高了右心房和右心室CVF和Ⅰ型膠原蛋白的表達(P<0.01)，且運動時間越長，增加幅度越大，對左心室CVF和Ⅰ型膠原蛋白的表達影響不明顯。中等強度運動雖促進了心肌CVF和Ⅰ型膠原蛋白的表達，但無統計學意義。蛋白檢測發現，16周的大強度運動對右心室MMP-1表達的影響不明顯，卻顯著提高了右心室TIMP-1的表達(P<0.01)，使得MMP-1/TIMP-1(P<0.05)的比值顯著降低。中等強度運動對MMP-1和TIMP-1表達的影響不明顯。結論：長期大強度耐力運動導致大鼠右心房和右心室膠原容積分數和Ⅰ型膠原蛋白顯著增加。12周大強度耐力運動后大鼠右心房發生纖維化，且隨運動時間增加，心房纖維化程度增大，右心室的纖維化出現在第16周。心肌纖維化的發生可能與長期大強度耐力運動造成TIMP-1的表達增加、進而引起MMP-1/TIMP-1的比例失調有關。

運動；心肌纖維化；膠原蛋白；基質金屬蛋白酶；心臟；鼠；動物實驗

運動性心律失常是運動醫學和體育科學備受關注的問題。常蕓針對我國優秀運動員潛在的心臟隱患的調研也證實，長期從事大強度運動的優秀運動員存在較高的心律失常風險[1]。另外，研究者前期針對運動性心律失常的病理發生機制進行了大量的實驗性研究。結果發現，長期大強度運動訓練可導致心臟損傷或心律失常，其發生機制與長期大強度運動導致心肌組織能量代謝障礙、心肌炎癥反應、離子通道異常和細胞骨架蛋白受損等因素有關，但其病因、病理及發病機制尚不清楚[2]。

近年，人體實驗研究表明，長期大強度運動導致膠原蛋白過度增加，一定比例的耐力運動員存在心肌纖維化現象，這可能是引起運動性心肌損傷和心律失常的重要病理改變[21,36]。Chang等的研究結果也證實，4周反復力竭運動能引起大鼠心臟傳導系統纖維化的發生[14]。2015年的一篇報道進一步證實，長期大強度運動能誘導小鼠心房纖維化發生，增加小鼠心房纖顫的敏感性[9]。

臨床病理研究認為，心肌纖維化是心臟長期受到異常刺激后出現的一種組織學病理變化，結構改變常表現為心肌組織中的成纖維細胞增殖和以膠原蛋白為主的細胞外基質增多，細胞外基質的合成和降解失調，Ⅰ型(Collagen I ，Col-I)、Ⅲ型(CollagenⅢ ，Col-Ⅲ)膠原比例增加，各型膠原比例的失調。心肌纖維化功能性改變表現為心肌僵硬度增加、順應性減少、收縮力下降，心臟功能逐漸減退。心肌纖維化是心律失常發生的重要物質基礎，通過形成折返環、傳導延緩和傳導阻滯，誘發心律失常[19]。有研究報道，16周的跑臺運動使大鼠右心房和右心室膠原蛋白顯著增加，導致心肌纖維化[11]。不同周期和不同強度運動對心肌不同部位膠原蛋白變化如何，目前鮮見相關報道。

MMP-1(matrix metalloproteinase-2，MMP-1)是調節心肌膠原蛋白降解的關鍵酶，可促進膠原蛋白的降解。TIMP-1(tissue inhibitors of metalloproteinase-1， TIMP-1)是MMP-1內源性生理抑制劑，可通過與其可逆結合形成復合物，從而抑制MMP-1的活性。MMP-1主要降解間質中的Ⅰ型和Ⅲ型膠原[31]。生理狀態下，MMP-1和TIMP-1保持動態平衡，共同維持心肌膠原蛋白的穩定[32]。有研究表明，在高血壓和容量負荷過載的大鼠心肌組織中，存在MMP-1/TIMP-1比例失調的現象[26,33]。不同強度運動對MMP-1/TIMP-1的影響如何，MMP-1/TIMP-1是否介導了過度運動導致的心肌纖維化的發生？目前鮮見報道。

本研究觀測了不同強度和不同周期運動的大鼠右心房、右心室和左心室中膠原蛋白、Col-I以及MMP-1/TIMP-1的變化，從而探討運動性心肌纖維化的發病特點及可能機制，力圖進一步闡明運動性心律失常的發生發展機制。

1 材料與方法

1.1 實驗對象

8周齡SPF級健康雄性SD大鼠72只，體重為(220±8 g)，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，許可證號為SCXX(京)2012-0001。所有大鼠均以嚙齒類動物普通飼料喂養，在國家體育總局體育科學研究所ABSL-3級動物房飼養，室溫為22±2℃，空氣濕度為45%～55%，每天光照12 h。

1.2 分組和運動方案

1.3 取材

在運動8周、12周和16周后分別進行取材，每周宰殺24只大鼠，每組8只。迅速取出心臟，切取右心房、右心室和左心室，每塊組織分為3份，其中1份經OCT包埋用于做冰凍切片，1份組織經多聚甲醛固定后用于制作石蠟切片，另外1份放入-80℃冰箱用于做Western blot。

1.4 天狼星紅染色

為觀察心肌間質的纖維化程度，采用纖維化評價典型染色方法苦味酸-天狼星紅對大鼠的右心房、右心室和左心室膠原纖維進行染色。組織經脫水、透明、切片、脫蠟至水后入苦味酸-天狼猩紅飽和溶液(購于北京普洛瑞斯生物公司)中15 min，經脫水透明后，中性樹膠封片，400倍鏡攝取圖像。每組8個樣本，每個樣本隨機選取4個視野，采用Image-Pro Plus 6.0圖像分析軟件通過灰度值調節區分膠原和非膠原面積進行半定量分析，得出膠原面積與視野總面積的比值，即膠原容積分數(Collagen Volume Fraction，CVF)。

1.5 免疫熒光檢測膠原蛋白Ⅰ蛋白表達

冰凍切片入丙酮固定后PBS沖洗，山羊血清封閉30 min，滴加一抗(兔抗CollagenⅠ、1∶500，購于美國Abcam公司)后4℃過夜，PBS沖洗后滴加FITC標記的二抗(1∶200，購于美國Abcam公司)，PBS沖洗后甘油封片，200倍鏡檢。在相同拍攝條件下攝取，每個樣本隨機攝取4張圖像，采用Image-Pro Plus 6.0圖像分析軟件對目標蛋白熒光強度進行定量，以陰性對照樣本中的熒光強度作為參照，熒光強度用積分灰度表示(Integrated Optical Density，IOD)。

1.6 Western Blot法檢測心肌組織MMP-1和TIMP-1的蛋白表達

提取總蛋白后，用BCA法測定并調整蛋白濃度一致，加入上樣緩沖液沸水中10 min使蛋白變性。120 V恒壓SDS-PAGE電泳1 h后，200 mA恒流轉膜2 h。5%脫脂奶粉(購于美國BD公司)封閉1 h，一抗(Anti-MMP-1和Anti-TIMP-1稀釋比例都為1∶1 000，分別購于美國SantaCruz和Abcam公司)置于搖床4℃過夜。TBST洗滌3次后，加HRP標記的二抗(1∶5 000，購于北京欣博盛公司)，室溫搖床孵育1 h。TBST洗膜3次，滴加ECL化學發光試劑(購于美國Millipore)，室溫2 min，濾紙吸干后置于保鮮膜內封存，置于暗匣內，X光片曝光約1～5 min，顯影液中顯影2 min，定影數十秒，條帶用Image J1.46軟件進行圖像分析。內參為β-actin(購于北京欣博盛公司)，計算目的蛋白與內參蛋白條帶的積分光密度(IOD)。

1.7 統計學分析

所得數據用 GraghPad Prism 6.0軟件轉換作圖。所有數據均用SPSS 18.0進行分析處理，結果采用平均數±標準差表示，采用多因素方差分析組間差異。

2 結果

2.1 大鼠膠原分數的變化

結果如表1、圖1和圖2所示。8周運動后，與C組相比，M組和H組大鼠右心房、右心室和左心室CVF均有增加，但均不具有顯著性差異，其中，H組大鼠CVF增加幅度較大。

表 1 本研究大鼠心肌組織CVF變化情況一覽表
Table 1 Change of Myocardium CVF of rats (%)

CMH8周右心房2．207±0．3222．128±0．3842．567±0．594 右心室1．913±0．4812．133±0．3592．412±0．183左心室1．680±0．6251．787±0．3761．828±0．45712周右心房2．060±0．2392．213±0．2533．175±0．427??##右心室2．265±0．4482．558±0．5423．220±0．860左心室2．241±0．2361．814±0．2742．367±0．43216周右心房1．984±0．3082．347±0．1364．295±0．416??##右心室2．427±0．4332．872±0．3614．392±0．542??##左心室2．371±0．5892．294±0．5322．601±0．406

注： **P<0.01，與C組比較；##P<0.01，與M組比較；n=8。

圖 1 本研究大鼠右心室心肌組織天狼星紅染色示意圖(×400)Figure 1. Sirius Red Dyeing Results in Rat Right Ventricle(×400)注：紅色代表膠原纖維。n=8。

圖 2 本研究大鼠心肌CVF示意圖Figure 2. CVF of Rat Myocardium(n=8)

12周運動后，M組大鼠右心房和右心室CVF低于C組，而左心室CVF高于C組，但均無顯著性差異。H組右心房CVF顯著高于C組和M組(P<0.01)，分別增加0.54倍和0.43倍。與C組相s比，H組右心室和左心室CVF雖然也有增高趨勢，但均無顯著性差異。

16周運動后，M組大鼠右心房和右心室CVF低于C組，而左心室CVF高于C組，但均無顯著性差異。H組右心房CVF顯著高于C組和M組(P<0.01)，分別增加1.16倍和0.83倍。H組右心室CVF顯著高于C組和M組(P<0.01)，分別增加1.78倍和1.53倍。

綜上所述，和C組相比，M組對心肌CVF無明顯變化，而H組顯著促進了右心房和右心室CVF的增加，隨時間延長，CVF增加幅度越大。

2.2 大鼠Col-I的動態變化

免疫熒光染色結果如圖3和圖4所示。與C組相比，8周中等強度運動對右心房、右心室和左心室Col-I的表達均無顯著影響。H組右心房Col-I的表達顯著高于C組(P<0.05)，右心室和左心室Col-I的表達也高于C組，但均無統計學意義。

圖 3 本研究大鼠右心室I型膠原蛋白(Col-I)免疫熒光染色結果(×200)Figure 3. Immunofluorescence of Collagen in Rat Right Ventricle(×200)注：綠色代表Col-I。

圖 4 本研究I型膠原蛋白(Col-I)積分光密度示意圖Figure 4. Integrated Optical Density of CollagenⅠ(n=8)

12周中等強度運動對右心房、右心室和左心室Col-I的表達均無顯著影響。12周H組右心房Col-I的表達均顯著高于C組與M組(P<0.05)。12周H組右心室Col-I的表達均顯著高于C組與M組(P<0.01)，而左心室Col-I的表達和C組無明顯差異。

16周中等強度運動對右心房、右心室和左心室Col-I的表達均高于C組，但均無顯著性差異。16周H組右心房和右心室Col-I的表達均顯著高于C組與M組(P<0.01)，而對左心室膠原蛋白無明顯影響。

綜上所述，和C組相比，中等強度運動對心肌Col-I的表達無明顯改變，而H組顯著促進了右心房和右心室Col-I的表達，而對左心室Col-I的表達影響不顯著。

2.3 MMP-1和TIMP-1的變化

為進一步研究MMP-1和TIMP-1在運動性心肌纖維化中的作用，采用Western Blot檢測16周大鼠右心室MMP-1和TIMP-1蛋白的表達情況，并計算其比值。

結果如圖5所示，與C組相比，M組運動對MMP-1和TIMP-1無明顯影響。而16周大強度運動促進了MMP-1的表達，但無統計學意義。H組TIMP-1顯著高于C組和M組(P<0.01)。計算其比值發現，和C組相比，H組MMP-1/TIMP-1的比值低于C組和M組(P<0.05)。

圖 5 16周運動后大鼠右心室MMP-1、TIMP-1及MMP-1/TIMP-1的比值變化Figure 5. Expression of MMP-1 and TIMP-1 of Right Ventricle after 16 Weeks and Ratio of MMP-1/TIMP-1(n=8)

3 討論

運動員心律失常發生率高于常人已是普遍認可的事實，是影響運動員體能、健康以及正常訓練比賽的重要原因。為了進一步揭示運動性心律失常的病理變化與發生機制，預防和降低運動性心律失常的發病風險和發病率，更好地保護運動員生命健康，規避運動場上心血管意外的發生，有必要深入開展運動性心肌損傷纖維化病理與發病機制的研究，力圖為運動性心肌心律失常發生機制的闡釋提供實驗依據。研究表明，反復大強度訓練或力竭運動導致心肌細胞氧自由基增多、能量代謝失調、離子通道障礙、細胞過度凋亡受損等病理現象綜合誘發了運動性心肌損傷和心律失常的發生[37]。人體[12]和動物[11]研究均有證據顯示，長期大強度耐力運動造成心肌損傷和心肌纖維化現象的發生，可能是造成運動心律失常的主要病理改變。Wilson等研究了12名高水平耐力運動員，發現50%的運動員存在一定程度的心肌纖維化[38]。有研究報道，長期疲勞訓練后，大鼠心室肌膠原纖維出現過度增生、扭曲和局部溶解現象[6]。膠原蛋白(主要是Col-I)的合成增加、降解減少導致膠原過度沉積是造成心肌纖維化發生的主要病理變化。因此在本研究中，觀察了運動性心肌纖維化發生過程中膠原蛋白的動態變化，以及降解膠原蛋白的關鍵酶MMP-1及其抑制劑TIMP-1的變化。

天狼星紅染色結果發現，和C組相比，8周、12周和16周中等強度運動對大鼠右心房、右心室膠原和左心室CVF均有增加，但均不具有顯著性差異。12周大強度運動后,右心房CVF顯著高于C組和M組，右心室和左心室CVF也高于C組但無統計學意義。16周大強度耐力運動后,右心房和右心室CVF均顯著高于C組和M組，左心室CVF無明顯改變。結果提示，M組運動沒有造成大鼠心肌纖維化病變，12周大強度耐力運動后大鼠右心房發生纖維化，且隨運動時間的延長，心房纖維化程度增大，右心室的纖維化出現在第16周。Benito等發現，16周大強度運動誘導大鼠右心室而非左心室發生纖維化[11]，與本研究結果一致。這提示，右心房和右心室可能是運動性心肌損傷的易發部位。這也與近年的人體實驗研究結果一致，即大強度運動造成心肌病變的主要部位為右心室而非左心室。Ector等也發現，具有心律失常的耐力運動員右心室收縮末期容積顯著高于沒有心律失常的耐力運動員[16]。La等發現，3～11 h的耐力運動后，運動員血液肌鈣蛋白I(cTnI)和B型鈉尿肽顯著增加，這與右心室射血分數的降低成正相關，與左心室射血分數沒有相關性[21]。大負荷訓練時，運動員右心室收縮末期壓力的增加值遠大于左心室，認為這可能是耐力運動員右心室容易受損的重要原因[23,24]。

Col-I占心肌總膠原蛋白的85%以上，是構成心肌間質的主要成分。研究發現，與膠原蛋白的含量變化一致，不同強度的耐力運動對心肌不同部位Col-I的表達不同，且具有時間依賴性。結果顯示，12周和16周的大強度運動導致右心房和右心室Col-I明顯增加，且隨著時間延長，增加的幅度越大，而中等強度運動對心肌Col-I沒有明顯影響。與動物研究結果一致，La等測量27名耐力運動員進行一次超長耐力運動后即刻的射血分數后發現，運動員左心室的射血分數沒有顯示變化，而右心室的射血分數顯著降低[22]。以往研究表明，衰老[20]、糖尿病[27]和肥胖[13]等長期慢性炎癥反應都會誘導Col-I的過度表達，表現為心肌舒縮功能下降，心肌順應性降低。另外，Col-I的過度增加也會影響心肌細胞間的電傳導，造成傳導阻滯誘發心律失常。

研究證實，炎癥因子可通過促進膠原蛋白的表達參與心肌纖維化的發病過程。研究表明，TNF-α等炎癥因子是引起Col-I表達的重要因素[34]。外源性注射TNF-α抑制劑可降低Col-I的過度表達，緩解心肌纖維化的程度[35]。研究者前期研究表明，反復力竭運動后，大鼠心臟傳導系統TNF-α[3]和ICAM-1[5]等炎癥因子會出現不同程度升高，誘發炎癥反應。Aschar-Sobbi等的研究發現，6周力竭游泳運動誘導了心房TNF-α的高表達和心房纖維化，注射TNF-α抑制劑和敲除TNF-α基因的小鼠則抑制了炎癥反應和心房纖維化[9]。研究者前期研究還發現，力竭運動后4～24 h心臟竇房結ADAMTS-1顯著低表達，ADTMTS-1的降低可通過促進TGF-β1的表達促進Col-I的表達，誘導心肌間質纖維化的形成[7]。以上研究提示，長期大強度耐力運動誘發體內炎癥反應，引起心肌膠原蛋白的過度增加，導致心肌纖維化的形成。

研究者進一步研究了調節膠原代謝酶系的變化情況。MMP-1是降解膠原蛋白的關鍵酶，TIMP-1是其生理性抑制劑，MMP-1/TIMP-1在正常動物體內保持動態平衡，其對維持膠原蛋白合成和降解的動態平衡具有重要意義[40]。MMP-1的異常表達參與了許多心血管疾病的發病過程，MMP-1的表達增加和活性過度增強，TIMP-1的表達也相應增加， MMP-1/TIMP-1的比例失調，導致膠原蛋白的合成和降解之間的平衡受到破壞，導致心肌纖維化的發生[30]。研究表明，在異丙腎上腺素誘導的心衰大鼠模型中， MMP-1表達與TIMP-1的表達升高，兩者的比值增加[17]。在“兩腎一夾”(用銀鉗夾住左腎動脈，使其狹窄)造成的腎性高血壓大鼠模型中，左室心肌MMP-1與TIMP-1 mRNA的表達均增加，兩者的比值顯著升高[4]。Wright等研究發現，衰老誘導心肌纖維化模型大鼠心肌組織的MMP-1和TIMP-1顯著高表達，MMP-1/TIMP-1平衡受到破壞[39]。本研究中發現，16周的大強度運動使大鼠右心室TIMP-1的蛋白顯著增加，MMP-1變化不明顯，M組運動對MMP-1和TIMP-1的表達影響不明顯。計算其比值發現，16周大強度運動后，右心室MMP-1/TIMP-1的比值顯著低于C組和M組，造成MMP-1/TIMP-1顯著降低，MMP-1/TIMP-1平衡失調。TIMP-1可通過抑制MMP-1的活性，抑制膠原蛋白的降解，促進纖維化的形成。有研究顯示，TNF-α和IL-1β可誘導細胞分泌TIMP-1[28]。可以推測，TIMP-1的高表達可能與長期高強度運動引起的體內TNF-α、IL-1β等炎性因子的增高有關。

本研究通過建立長期大強度耐力運動大鼠模型，觀察到反復大強度運動誘發心肌纖維化，這可能是過度運動造成心肌反復損傷、修復最終導致的結果。美國運動醫學學者研究也指出，運動強度與心臟患病風險存在U型關系，過度運動反而會增加心臟患病風險[29]。這提醒，雖然“運動是良藥”，但也要適度。本研究進一步發現，反復大強度運動造成心臟損傷的部位為心房和右心室，而非左心室。國外研究指出，長期耐力運動對右心室的重塑的時間要早于左心室，重塑的程度也大于左心室[8]。通過非侵入手段在耐力運動員心臟上進行的觀察也證實了這一點[15,18]。這提示，在以后進行的運動員心臟疾病篩查與診斷時，除了關注左心室，更應該關注右心室和心房的健康情況，這對于我們及時發現和預防運動員心臟發生意外具有重要價值。

本研究還發現，長期大強度運動大鼠心肌存在TIMP-1的高表達、MMP-1/TIMP-1的比例失調現象，其可能是心肌膠原過度增生沉積，心纖維化發生的重要調節機制。Lindsay等在耐力運動員血漿中也發現，膠原合成標志物PICP和TIMP-1的表達顯著高于正常對照組[25]。因此可以推測，使用某些藥物干預如氯沙坦，抑制TIMP-1的表達，使MMP-1/TIMP-1的表達回歸于平衡，將有助于緩解大強度運動造成的膠原蛋白的過度增加，有助于抑制和預防心肌纖維化發生。因此，本動物實驗研究對人類運動性心律失常的治療靶點和干預措施選，提供了實驗依據和借鑒思路，但對于干預措施的應用仍有一段距離，還需要進一步的研究與臨床觀察。使用哪些干預措施可以緩解過度運動造成的心肌損傷和纖維化，將是本課題組進一步研究的方向。

本研究發現，長期大強度運動導致膠原蛋白尤其是Col-I的含量過度增加，且隨著運動時間的延長而增加幅度變大，最終導致右心室和右心房心肌纖維化的發生。膠原蛋白的過度增加會影響心肌舒縮性能和心肌細胞間的電傳導，導致傳導阻滯，誘發心律失常，這可能是運動性心律失常發生的重要病理基礎。膠原蛋白的過度增加可能與心肌組織中的TIMP-1的高表達、MMP-1/TIMP-1的失衡有關。

4 小結

1.長期大強度耐力運動導致大鼠右心房和右心室膠原蛋白含量顯著增加，CVF顯著增高，其中，Col-I的增加更加明顯。12周大強度耐力運動后大鼠右心房發生纖維化，且心房纖維化程度隨時間增加而增大，而右心室的纖維化出現在第16周。過度增加的膠原纖維勢必影響心肌收縮性和心電傳導，構成運動性心律失常的病理基礎。

2.16周長期大強度耐力運動可使大鼠右心室TIMP-1的表達顯著增加，進而引起MMP-1/TIMP-1的比值降低，使膠原蛋白的降解減少，這可能是造成心肌纖維化發生的重要機制。

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Effects of Endurence Exercise of Different Intensity on Cardiac Collagen of Rats and Regulation of MMP-1/TIMP-1

WANG Shi-qiang1,2,CHANG Yun2,MA Xiao-wen2,WANG Fei2

Objective:To explore whether sustained intensive exercise induces myocardial fibrosis through observing the dyanamics of collagen expression,and discuss the change MMP-1/TIMP-1 expression,thus provide experimental evidence for clarifiying the mechanism of exercise- induced arrhythmia.Method:72 SD rats were divided into control group (C),moderate intensity group (M) and high instensity group (H) with 24 animals in each group.M and H group were conditioned to run 4,8,and 16 weeks,5 days/weeks,1h/day.Rats were euthanized to obtain hearts within 24h after exercise.Right atrium,Right ventricle and Left ventricle were collected.Cardiac collagen were quantified by CVF which is calculateed through by sirius red.Collagen expression were quantified by Immunofluorescence.MMP-1 and TIMP-1 expression were detected by Western Blot.Results:Increasing CVF and collagen expression along time were noted in right atrium and right vetricule by intensity endurance exercise(P<0.01).No differences were observed in left ventricle and M group.In further reserch,enhanced TIMP-1 expressed were noted (P<0.01),but only slight increase of MMP-1 in right ventricle after 16 weeks of intensive exercise.As a result,the ratio of MMP-1/TIMP-1 were decreased (P<0.05).We could not find difference of MMP-1 and TIMP-1 in M group compared to C group.Conclusion:Long-term intensity exercise promotes excessive expression of collagen in right atrium and right ventricle,thus leads to impaired right ventricular founction and myocardial fibrosis.Possible mechanism maybe involve overexpression TIMP-1,imbalance of MMP-1/TIMP-1 ratio induced by long-term extensive exercise.

exercise;myocardialfibrosis;collagen;MMP;heart;rat；animalexperiment

2015-03-19；

2015-07-25

國家體育總局體育科學研究所基本科研業務經費資助(14-01)。

王世強(1987-)，男，山東濟寧人，在讀博士研究生，主要研究方向為運動心臟生理和病理，E-mail：suswsq@163.com；常蕓(1957-)，女，內蒙古呼和浩特人，研究員，博士，博士研究生導師，主要研究方向為運動員心臟病生理與醫務監督，Tel：(010)87182526，E-mai：changyun@ciss.cn；馬曉雯(1989-)，女，北京人，在讀碩士研究生，主要研究方向為運動心臟生理和病理；王菲(1990-)，女，江蘇揚州人，碩士，主要研究方向為運動心臟生理和病理。

1.上海體育學院 運動科學學院，上海 200438；2.國家體育總局體育科學研究所，北京 100061 1.Shanghai University of Sport，Shanghai 200438,China；2.China Institute of Sport Science，Beijing 100061，China.

1002-9826(2015)05-0060-07

10.16470/j.csst.201505010

G804.7

A