肺淋巴管肌瘤病的臨床診治探討

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·短篇論著·

肺淋巴管肌瘤病的臨床診治探討

周鵬程1余薇2汪盛賢3

陳鮮3夏前明1

作者單位： 610072 成都，成都中醫藥大學附屬醫院呼吸科1

610072 成都，成都中醫藥大學臨床醫學院2

610072 成都，成都中醫藥大學附屬醫院病理科3

【關鍵詞】肺淋巴管肌瘤病；經纖支鏡肺活檢；誤診

淋巴管肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis, LAM)是一種罕見彌漫性肺部疾病，常累及肺，主要發生于育齡期女性，臨床表現及體格檢查無特異性，確診有賴于特征性HRCT或病理活檢，容易漏診誤診，下面將一例輾轉就診16年最后在我科確診的肺及雙腎淋巴管肌瘤病患者診治情況報道如下。

資料和方法

一、一般資料

患者，女性，41歲。因“反復胸悶氣緊、心累16年，復發加重7 d”于2014年6月9日入院。16年前患者受涼后出現胸痛，胸悶氣緊，休息后緩解，當地醫院胸片檢查：左側氣胸，壓縮50%”，予胸腔穿刺抽氣后好轉出院。14年前再次出現氣胸，當地醫院胸片示左肺壓縮90%”，予胸腔穿刺抽氣等治療后病情好轉，患者自訴在住院期間胸腔引流出大量乳白色液體，無臭味。12年前活動后氣胸復發，胸片：左肺壓60%”，當地醫院予胸腔閉式引流術等治療一月后好轉出院(具體不詳)。此后患者胸悶、心累氣緊反復發作，呈進行性加重，常年在省內多家三甲醫院就診，胸部CT：雙肺彌漫分布大小不等空腔，肺氣腫，雙肺間質改變。左側胸膜增厚，左側胸腔微量積液，診斷為“慢性阻塞性肺疾病、肺間質纖維化”。2年前心累、氣緊加重，某三甲醫院心臟超聲：右室肥大，右房增大；肺動脈高壓，三尖瓣輕度關閉不全，左室舒張功能減低。該院診斷為“慢性阻塞性肺疾病急性加重期、慢性肺源性心臟病、肺間質纖維化”。予信必可都保吸入治療后癥狀有所減輕，但時有反復。7 d前受涼后呼吸困難加重，伴夜間端坐呼吸，咯黃痰，乏力，納差，腹脹，常規治療無緩解后到我院就診。16年前院外體檢診斷“腎錯構瘤？”。3年前因“宮外孕”行左側輸卵管切除術。平素月經量少，質黯，周期紊亂。2008年反復行試管嬰兒試驗未成功，流產2次，現無子女，配偶體健。父親、兄弟患有“腎錯構瘤”。不吸煙。入院查體：杵狀指，桶狀胸，胸背部可見氣胸術后瘢痕，肋間隙增寬，雙肺叩診呈過清音，左下肺叩濁，呼吸音減低，雙下肺聞及濕羅音。輔助檢查：肺功能：FEV1/FVC=46.61%，VC pred/ref=55%, FVCpred/ref=60%。血氣分析：氧分壓：39 mmHg，pH及PCO2正常。凝血功能：活化部分凝血活酶時間(APTT) 30.3 sec、D-2聚體 5.3 μg/ml。尿酸：543 μmol/L。心電圖示：左室高電壓，T:Ⅱ、Ⅲ、avF低平。胸部CT慢性支氣管炎，肺氣腫伴雙肺感染，肺間質纖維化；雙肺少許小結節影；左側胸膜腔積液，部分包裹。胸部超聲示：左側胸膜腔積液(中量)。腹部超聲：肝內鈣化灶，雙腎增大、雙腎多發實性結節：多發性錯構瘤？血常規、心肌損傷標志物、降鈣素、血沉、自身免疫抗體譜正常；結核菌抗體及痰抗酸桿菌陰性。

二、診治過程與結果

因患者育齡期即發病，病史過程與慢性阻塞性肺疾病中老年起病、有吸煙史等發病特點不一致，且患者雙肺彌漫性蜂窩狀改變、曾反復發生氣胸，需進一步檢查排查特發性肺間質纖維化及肺淋巴管肌瘤等疾病，遂于2014年6月13日行纖支鏡檢查，鏡下未見明顯異常，術中經纖支鏡肺活檢(transbronchial lung biopsy, TBLB)獲得雙肺下葉基底段肺組織6塊，經10%福爾馬林固定，常規石蠟包埋、切片、HE染色。免疫組化標記(IHC)：即用型一抗波形蛋白(Vim)、肌動蛋白(SMA)、黑色素(HMB45)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、細胞角蛋白7(CK7)、上皮膜抗原(EMA)、Ki-67抗原(Ki-67，判斷細胞增殖活性)、和En-Vision試劑盒均購自福建邁新生物技術開發有限公司。En- Vision二步法高溫高壓抗原修復，DAB顯色，Ki-67胞核著棕色、其它抗體胞質著棕色為陽性，光鏡觀察。病理及免疫組化：肺間質纖維組織增生，肺泡隔明顯增寬(圖1)；肺泡腔受壓，呈裂隙狀(圖1)；灶性炭末沉積。免疫組化標記：間質Vim彌漫陽性(+++，圖2)，SMA(++，圖3)示平滑肌增生，HMB45(+，圖4)，ER(灶性+)，PR(灶性+)；肺泡上皮細胞CK7和EMA(+++，圖5)；Ki-67 (-)。病理診斷：淋巴管肌瘤病 。肺泡灌洗液及刷片未查見抗酸桿菌及脫落細胞。為進一步排查相關合并癥行腹部MRI檢查示雙腎改變，病灶內含有明顯脂肪結構，提示雙腎血管平滑肌脂肪瘤可能性大，右側卵巢囊腫。診斷：肺淋巴管肌瘤病；雙腎血管平滑肌脂肪瘤；右側卵巢囊腫。治療上予頭孢哌酮他唑巴坦抗感染，布地奈德及沙丁胺醇、多索茶堿解痙平喘，紅花黃色素活血化瘀，中藥湯劑益氣溫陽，活血通絡，經治療后患者于好轉出院。隨訪1年，患者病情平穩，復查胸部CT及肺功能未見進一步惡化。

圖1　肺間質纖維組織增生，肺泡隔增寬 HE×20

圖2　Vim標記肺間質彌漫陽性 IHC En-V×20

圖3SMA示間質肌纖維母細胞豐富，平滑肌增生IHC En-V ×20

討論

肺淋病管肌瘤病是一種罕見彌漫性肺部疾病，該病1937年由Vosstossel首先報道，1966年Cornog Enterline正式命名。國內最早報道見于1993年，多為個案報道，報告病例總數不足200例。2010年歐洲呼吸病學會頒布了全球第一部肺淋巴管肌瘤病診治指南[1]，使得該病的認識得到了明顯提高。

圖4HMB45示肺間質增生組織表達，弱陽性 IHC En-V ×20

圖5　肺泡上皮EMA陽性 IHC En-V ×20

肺淋巴管肌瘤病人群發病率約1/100萬，主要發生于絕經前期女性，尤其是30～40歲育齡期女性，兒童和男性罕見，首發癥狀多為氣胸或乳糜胸，常易反復，進而出現慢性進行性呼吸困難，常合并腹膜后平滑肌瘤病或腎血管肌脂瘤。臨床體征無特異性，可表現為口唇紫紺、杵狀指、干濕啰音或呼吸音降低。肺功能主要表現為阻塞性、限制性或者混合性通氣功能障礙，彌散功能早期即有降低。血氣分析可有明顯低氧血癥表現。HRCT具有特征性改變：雙肺散在或彌漫性分布大小不等的含氣囊腔，囊腔直徑2～60 mm,大部分<10 mm，邊緣清楚，壁薄且均勻,囊壁厚度<1 mm，無明顯肺間質纖維化及結節影，部分囊腔間可見正常肺組織，隨著病情進展，部分囊腔可融合成肺大泡[1-3]。確診有賴于病理檢查,可經纖支鏡肺活檢及手術肺活檢(開胸或胸腔鏡下肺活檢)獲取病理標本，與黑色素瘤相關的HMB45抗體為淋巴管肌瘤病的標志性抗體。主要病理機制為肺實質、淋巴管和血管平滑肌的不典型異常結節樣增生，引起相應管腔狹窄或閉塞。呼吸性細支氣管平滑肌增生導致小氣道狹窄，阻塞遠端肺泡擴大形成囊腔，囊腔過度膨脹破裂導致氣胸發生；淋巴管平滑肌增生導致淋巴引流障礙，可引起乳糜胸或腹水，可伴腹膜后淋巴結腫大；肺靜脈阻塞可導致肺出血、肺水腫等改變。研究認為該病與雌激素有一定關系，大約半數病例雌激素或孕激素受體免疫組化檢測陽性[1]。近年發現淋巴管肌瘤病的異常平滑肌細胞中TSC-1/2基因異常，可能在平滑肌的過度增殖中發揮作用。

淋巴管肌瘤病診斷率低，常誤診為肺氣腫、肺間質纖維化(蜂窩肺)、囊性支氣管擴張、結節性硬化癥、組織細胞增生癥、Ⅳ期結節病等[4]，2010年歐洲呼吸病學會對肺淋巴管肌瘤病的診斷提出了統一標準[1]：典型HRCT影像加上以下四種特征之一，分別是：①乳糜胸或乳糜胸腹水；②病理或影像證實的腎血管肌脂瘤；③病理證實的淋巴管肌瘤或淋巴結改變；④結節性硬化癥。盡管病理仍是診斷肺淋病管肌瘤病的“金標準”，但開胸肺活檢、胸腔鏡活檢或經纖支鏡肺活檢獲取病理組織屬于有創操作，患者需具備較好的心肺功能，不適合全身情況較差患者，因此積極探索反應疾病特征的血清標志物等指標非常重要。Young等[5-7]研究發現血管內皮細胞生長因子D(vascular endothelial growth factor D, VEGF-D)血漿水平大于800 pg/ml對于診斷和判斷淋巴管肌瘤病療效具有較高的敏感性和特異性，能明顯提高該病診斷率，同時作為無創性檢測手段可以減少約10%肺活檢。淋巴管肌瘤病細胞存在于血液、乳糜液、支氣管肺泡灌洗液及尿液中，Crooks等[8-10]認為檢測循環中淋巴管肌瘤病細胞水平不僅可以幫助診斷，還可以進一步從分子水平研究發病機理，作為一項無創診斷手段，具有重要的潛在價值。

目前肺淋病管肌瘤病治療上尚無統一且療效確切方法，常規治療除戒煙、氧療、肺康復鍛煉、避免使用避孕藥等雌激素相關藥物外，研究發現25%患者對支氣管擴張劑有應答[1]，因此對于氣流受限的這部分患者仍可考慮使用支氣管擴張劑。采用雌激素阻斷治療、卵巢切除術和促性腺激素釋放激素阻斷劑已有臨床運用報道，但無確切有效證據。2010年歐洲呼吸病學會肺淋巴管肌瘤病診治指南明確指出不推薦黃體酮常規使用，對于部分肺功能急劇惡化患者可酌情使用，如療效不佳應及時停用[1]。近年來發現淋巴管肌瘤病患者TSC1/2基因異常引起哺乳類雷帕霉素蛋白激酶(mTOR)持續活化與該病的發生具有相關性[11]。McCormack等[12]通過一項國際多中心臨床研究證實了mTOR抑制劑西羅莫司(雷帕霉素)安全性和有效性，發現它能明顯改善患者癥狀及肺功能。縱單單等[13]報道了國內第一例運用雷帕霉素成功治療肺及腹膜淋病管肌瘤病患者，雷帕霉素2 mg口服，qd，治療隨訪三年發現肺部囊性病變減輕，乳糜胸及腹膜后腫大淋巴結消失，未見口腔潰瘍、水腫、關節痛、間質性肺炎等不良反應。基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)在肺實質囊腫形成過程中具有一定作用，多西環素為MMPs抑制劑，研究發現其可以降低淋巴管肌瘤病細胞活性及MMPs水平，可能在治療淋巴管肌瘤病方面起到一定作用[14]。Mosses等[15]報道了一例運用多西環素治療肺淋巴管肌瘤病病例，治療7個月后患者肺功能、血氧飽和度和活動耐力明顯改善。肺移植也具有一定療效，研究顯示淋巴管肌瘤病肺移植患者一年生存率86%，3年生存率76%，5年生存率65%[16]，但研究樣本較少，移植供體獲得較難，手術費用昂貴，且存在移植后反應等問題。中醫典籍及文獻對淋巴管肌瘤病病并無認識，在本病的治療過程中我們根據中醫辨證論治組方，發現中醫藥具有一定作用，但具體機制還需進一步研究。

肺淋巴管肌瘤病診斷率低，容易漏診，對于以下四類高危風險人群需加強篩查：①患有結節硬化癥成年女性，研究指出15歲以上結節硬化癥患者50%存在肺部囊狀改變，隨著年齡增加風險也增加，40歲以上人群更是高達81%[17]，因此指南指出對于結節硬化癥女性在18歲時應檢查HRCT，如陰性表現，30～40歲時應重復檢查，尤其強調對于不能常規解釋的呼吸系統癥狀在任何年齡都應檢查HRCT[1]，如配合檢測VEGF-D水平對于明確診斷具有重要鑒別意義[5-6]；②自發性氣胸女性，氣胸是肺淋巴管肌瘤病常見癥狀，對于育齡期女性反復發生氣胸也要注意排除該病。研究發現肺淋巴管肌瘤病患者中無吸煙史的年輕女性更易發生自發性氣胸，估計發病率5%左右[18]，對于吸煙與該病的關系目前尚不清楚；③腎血管肌脂瘤患者，系統性硬化癥或散發淋巴管肌瘤病容易合并腎血管肌脂瘤，對于首診為腎血管肌脂瘤患者要仔細追問病史，排查系統性硬化癥或淋巴管肌瘤病。Ryu等[19]回顧性研究發現對于沒有結節性硬化癥或淋巴管肌瘤病病史的腎血管肌脂瘤患者約5.1%也存在肺部囊狀改變；④彌漫性囊性肺部疾病患者[20]。肺部多發囊性改變存在于多種疾病，如淋巴管肌瘤病、系統性硬化癥、Birt-Hogg-Dube綜合征、間質性肺炎、輕鏈蛋白沉積病、淀粉樣變等，對于育齡期女性患者尤其要注意肺淋巴管肌瘤病的可能，防止漏診誤診。本例患者反復發生氣胸，乳糜胸，輾轉就診省內多家大型醫院，最終歷實16年才確診，一方面說明該病進展相對較慢，呈逐漸加重過程，另一方面表明該病確實少見，且醫務人員對該病存在認識不足。因此有必要進一步加大對該病的研究。

肺淋巴管肌瘤病預后較差，與肺部病變程度、肺功能及基礎疾病有關，常死于呼吸衰竭。目前尚無有效預測因子，動態肺功能及胸部HRCT檢查有一定作用。

肺淋巴管肌瘤病是一種罕見肺部彌漫性疾病，容易漏診和誤診。對于反復出現氣胸、乳糜胸或進行性呼吸困難的育齡期女性，如果胸部影像表現為彌漫性囊狀改變需考慮該病的可能，經TBLB或開胸肺活檢對于確診非常必要，此外還需注意排查是否合并結節性硬化癥、腹膜后淋巴結及腎血管肌脂瘤。目前治療方法不確定，孕激素、雷帕霉素及多西環素可能具有一定療效，中醫可能對該病具有一定作用，但機理尚不清楚。本病預后不良，常死于呼吸衰竭，因此需加強對本病認識，及早明確診斷和治療可能會阻止病情進展。

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(本文編輯：王亞南)

周鵬程，余薇，汪盛賢，等. 肺淋巴管肌瘤病的臨床診治探討[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(6)： 750-753.

(收稿日期：2015-06-08)

中圖法分類號：R563

文獻標識碼：B

通訊作者：夏前明，Email: xiaqm55055@yahoo.com.cn

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.018