結直腸癌肝轉移同期肝切除的原則剖析

王錫山

結直腸癌肝轉移同期肝切除的原則剖析

王錫山

王錫山教授、主任醫師、博士生導師。現任哈爾濱醫科大學附屬第二醫院副院長、哈爾濱醫科大學大腸癌研究所所長、結直腸腫瘤外科主任、腫瘤中心主任、普外科副主任。主要從事大腸癌等腹腔腫瘤基礎及臨床研究。主要學術兼職：龍江學者特聘教授、中國抗癌協會大腸癌青年委員會主任委員、中國抗癌協會大腸癌專業委員會副主任委員、中國抗癌協會腫瘤轉移專業委員會副主任委員、中國醫師協會外科醫師分會常委、結直腸醫師委員會副秘書長、中華醫學會腫瘤學分會委員、中華醫學會腫瘤學分會結直腸醫師專業學組副組長、黑龍江省醫學會腫瘤專業委員會主任委員、黑龍江省腔鏡外科專業委員會副主任委員、黑龍江省抗癌協會副理事長、黑龍江省抗癌協會大腸癌專業委員會副主任委員、黑龍江省抗癌協會腫瘤轉移專業委員會主任委員、黑龍江省老年腫瘤專業委員會副主任委員。兼任《中華結直腸疾病電子雜志》總編輯、《抗癌雜志》副總編輯、《中國腫瘤臨床與康復》副總編輯、《中華胃腸外科雜志》編委、《中華實驗外科雜志》編委、《中國實用外科雜志》編委、《腫瘤研究與臨床雜志》編委、《國際免疫學雜志》編委等職務。先后參與承擔包括國家“十一五”科技支撐計劃，國家自然科學基金，教育部博士點基金，黑龍江省杰出青年基金等二十余項國家級或省級科研課題。發表醫學論文200余篇，其中SCI收錄38篇，參編結直腸癌治療方面專著9部，主編衛生部音像教材21部，曾多次獲得省部級獎勵。

【摘要】結直腸癌(CRC)是常見的消化系統惡性腫瘤，其發病率及病死率逐年升高，肝臟是其最常見轉移部位。手術治療是目前治療結直腸癌肝轉移最有效的方法。對于結直腸癌肝轉移同期肝切除的手術時機的選擇一直是外科醫生爭論的話題。諸如圍手術期化療或者一些其他新的方法，都可以影響手術時機的選擇。隨著對結直腸癌肝轉移研究的不斷深入以及外科手術技巧的不斷進步，目前對于同期肝切除的原則仍在很大程度上依賴于新輔助化療、外科醫生對于可切除性的判斷以及病人的體質。筆者綜述了近些年來對于結直腸癌肝轉移同期肝切除的原則剖析，并加以分析。

【關鍵詞】結直腸腫瘤；腫瘤轉移；外科手術

Analysis of the principles of simultaneous liver resection for colorectal liver metastasis

WANGXi-shan

.DepartmentofColorectalCancerSurgery,theSecondAffiliatedHospitalofMedicalUniversity,ColorectalCancerInstituteofHarbinMedicalUniversity,Harbin150086，China

Correspondingauthor：WANGXi-shan,Email:wxshan1208@126.com

【Abstract】Colorectal cancer(CRC)is a common malignant tumor of digestive system,and its morbidity and mortality rate is increasing year by year.The liver is the most common site of metastasis and operation therapy is currently the most effective method of metastatic colorectal cancer.The timing of synchronous liver resection has been the subject of debate.Resection strategies include staged resection with colon first approach,staged resection with liver metastases resection first,and simultaneous,with one-stage resection.But factors such as peri-operation period of chemotherapy or some other new methods can affect the timing of the operation.With the continuous progress of the deepening research on colorectal cancer liver metastasis and surgical operation skills for simultaneous liver resection,at present the resection remains largely dependent on the need for neoadjuvant chemotherapy,the surgeons’ judgement of resectability,and patients’ fitness.This lecture reviews and analyzes the recent pregress for liver metastasis of colorectal cancer simultaneous liver resection principles.

【Key words】Colorectal neoplasms；Neoplasm metastasis；Surgical procedures,operative

作者單位：150086 哈爾濱醫科大學附屬第二醫院結直腸腫瘤外科 哈爾濱醫科大學大腸癌研究所

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)是常見的惡性腫瘤。在世界范圍內，每年約有100萬的新發病例[1]，是全球發病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一。在我國的結直腸癌的發病率高居第三位，并呈逐年上升趨勢[2]。肝臟是結直腸癌最常見的遠處轉移器官，在診斷明確時已經有15%~25%的患者由于出現肝轉移而處于疾病的終末期階段，最終會有50%~60% 患者因肝轉移而死亡[3]。而結直腸癌肝轉移(colorectal liver metastasis，CRLM)的治療在近些年來發生了很大的變化，各種治療方法的不斷開展以及治療理念的不斷進步，諸如新輔助治療、轉化治療、介入治療、射頻消融等在肝轉移的治療方面發揮了重大作用。但是手術切除是目前唯一能為CRLM患者帶來長期存活的方法，而無法切除肝轉移者的中位生存期僅為6.9個月，5年生存率接近為0；而能夠進行手術肝轉移灶切除者其5年生存率約30%~50%[4]。對于同時性肝轉移的手術時機和手術方式的選擇一直是外科醫生們爭論的焦點，而隨著有效的全身化療方案、靶向治療藥物及其他輔助治療方法進步使得手術治療變得更加復雜。因此外科醫生面臨著幾大難題，是進行原發灶和肝轉移灶的同期切除，還是行原發灶和肝轉移灶的分期切除，如果進行分期切除是先切原發灶還是先切肝轉移灶，術前化療在CRLM治療中的地位，本文將針對以上問題，加以簡單綜述。

一、結直腸癌肝轉移的手術適應證和禁忌證

隨著手術技術及圍手術期管理水平的提高，CRLM手術死亡率明顯降低，對于可切除的定義也在逐漸發生改變。過去對于可切除的標準定義為少于4個轉移灶，無肝外轉移病灶、切緣大于1 cm。這些標準也為目前新的可切除標準提供了一個范例，即手術要達到R0切除同時還要保留殘余肝臟的功能。在2012年CRLM的多學科綜合治療共識會議給出了對于CRLM肝轉移切除的最新標準[5]，但是這些標準仍需要不斷完善并且還存在些許爭議。

對于CRLM患者肝轉移灶能否同期切除應于術前充分應用影像學檢查來評估轉移灶數目及位置。高精度的CT結合正電子成像技術，肝臟增強MRI以及高分辨率CT可以增強對微小病灶的檢出率。對于CRLM患者滿足以下條件即可考慮行手術治療：(1)能夠耐受手術；(2)原發灶和肝轉移灶可行R0即根治性切除；(3)對于正常的肝臟肝轉移灶切除后殘留肝臟容積應≥20%，而對于接受化療的患者肝臟殘余容積至少應≥30%，必要時也可通過門靜脈栓塞術(portal vein thrombosis，PVE)來增加肝臟殘余容積；(4)對于肝臟切緣不再強調1 cm，只要保證顯微鏡下切緣陰性即可；(5)保留足夠的血液供應及膽汁引流；(6)伴有可切除肝外轉移或者有證據表明經過輔助治療可以控制的肝外轉移。(7)對于肝內病灶較大、腫瘤鄰近或侵犯重要脈管結構、肝切除術后殘余肝臟體積不足、無法一期行病灶根治性切除的患者，均可以考慮應用聯合肝實質離斷及門靜脈結扎的分期肝切除術(ALPPS)。特別適用于：(1)伴有門靜脈分支受侵犯，無法成功實施門靜脈栓塞術(PVE)或門靜脈結扎術(PVL)等經典兩步法的患者；(2)PVE或PVL后6～9周肝臟殘余體積仍然未達安全標準者；(3)在傳統方法等待期間可能發生腫瘤快速進展的患者[6]。而CRLM的手術禁忌證則包括(1)原發灶不能取得根治性切除；(2)伴有不能切除的肝外轉移：(3)預計術后肝臟殘余容積不夠15%~30%；(4)患者心肺功能不能耐受手術。有研究認為出現腹腔和/或腹主動脈旁淋巴結受累是預后不良的標志，這樣的患者常不能從肝轉移灶切除中獲得受益[7]。

二、同時性切除的手術時機和方法的選擇

雖然有大量的臨床證據可以表明肝轉移灶切除可以為CRLM帶來效益，但對于CRLM僅有少量的證據來指導手術選擇的時機，多數都是臨床個案的總結。傳統的手術方式是先切除原發灶，然后在進行肝轉移灶的切除。這種方法的優點是可以避免聯合切除帶來嚴重的相關并發癥，也可以發現一些隱匿的微小肝轉移灶[8]。而又有研究也支持分期切除并未增加CRLM進展的風險，或是在此期間出現新的肝臟和/或遠處轉移[9]。

特別是還可以在此期間進行全身化療，通過化療也可以減少新病灶出現的風險并且提高總生存率[10-11]。然而，分期肝切除的缺點就是可能導致住院天數增加和額外的花費，由于患者要承擔著兩次大手術，這同樣也增加了患者的痛苦和心理壓力。

有越來越多的文獻通過比較患者行同期肝切除和分期切除，得出了幾乎相似的近期和遠期療效。一項對于在1982年至2011年間對于1004例患者的多中心回顧性分析發現對于CRLM進行同期或分期多段肝臟切除術后的并發癥以及90天的死亡率無差異。在這項研究中，約有39%的患者接受了分期肝切除，而24%的患者接受了同期肝切除[12]。最近的一項薈萃分析顯示，Slesser等[13]從1991年至2010年之間發表關于同期和分期肝切除預后比較的文章中統計出了3159例病例，他們發現，在術中失血量、手術操作時間，術后并發癥，總生存期(OS)或無病生存期(DFS)之間沒有顯著差異，而約有1778(56.3%)例行分期肝切除的患者伴有較大的肝轉移及更廣泛的肝臟受累而進行了肝大部分切除術。由此我們可以看出，在臨床缺乏明確的標準來指導手術是選擇分期或同期切除時，外科醫生的判斷、多學科的協作以及病人是否能耐受較大腹部手術，是治療策略的主要決定因素。雖然越來越多臨床報道表明同期手術與分期切除手術同樣具有安全性和有效性，并體現出一定的優勢，但總體來說這些報道多為回顧性分析研究，仍缺乏大樣本、多中心的前瞻性隨機對照試驗的研究證據來支撐該結論。由于無需行二次手術，同期切除術后4周患者即可開始放化療等后續治療。因而，同期切除更被國內外醫學界所認可。

行同期手術切除是以術者具備豐富的臨床及手術經驗為基礎的。而切除原發灶有加速肝臟轉移灶進展的風險，因此有學者也提出Liver First理論，即在先切除肝轉移灶，然后再切除原發灶。這種方式經常于直腸癌患者在原發灶接受新輔助放化療后等待吻合時機的過程中應用。另外一個好處是可以避免由于原直腸灶切除后腸管吻合潛在的感染性并發癥。而先行切除肝轉移灶可以降低肝轉移進展和化療相關肝臟損害的風險[14]。這一理論的提出可以使我們更好的觀察腫瘤的生物學行為，同時也是對與CRLM積極進行肝切除的一種肯定。而也有多個研究表明對于Liver First分期肝切除的療效在與同期或一期切除結腸腫瘤的療效相似[15]。

三、肝轉移分期的思考與圍手術期化療的作用

筆者通過多年的觀察發現對于結直腸癌肝轉移Ⅰ期同時性切除與非Ⅰ期同時切除兩組生存期差異有統計學意義，這也說明同屬于Ⅳ期的結直腸癌伴肝轉移的病人，同時切除肝轉移灶者，其在生存期的比較上，明顯優于未行同期切除者，因此二者在臨床病理分期上同樣應予以區別對待，建議細化M1分級:M1r0：有遠處轉移灶,Ⅰ期同時切除,臨床無癌灶殘留者(包括M1a和M1b);M1r1：有遠處轉移灶,無法Ⅰ期同時切除或未切者；侵犯局部組織器官,術中未能完整切除有癌灶殘留者亦屬此分級。據此，將Ⅳ期病人劃分為兩部分，即Ⅳa期：任何T,任何NM1r0；Ⅳb期：任何T，任何NM1r1。具體改良分期方法詳見表1。

盡管CRLM肝切除的手術方式在不斷改進，但是仍有報道約有65%患者出現復發其中約50%的復發出現在殘肝[16]。這也導致了很多研究越來越重視CRLM行肝切除的術前及術后化療的療效。Faron等[17]比較了接受肝切除的CRLM患者術前及術后分別進行化療的影響，他們發現術前化療并不能改善總生存期(OS)，術后化療是一個可以提高DFS和OS的獨立預測因子。這些數據并不表明CRLM患者行術前化療起到重大作用。而且最近發表的一個臨床研究表明[18]，對于CRLM術前化療盡管CT現實獲得了完全緩解，但是對原來腫瘤部位進行病理檢查后發現仍能找到存活的腫瘤細胞。然而理論上來講術前化療能早期殺滅臨床無法發現的微小轉移灶、抑制癌灶進展及縮小病灶以提高手術根治術切除，因此是否選擇術前化療這個問題仍值得進一步研究。

而在選擇術前化療時還需要考慮到化療相關的肝臟毒性。如應用奧沙利鉑化療引起的相關肝竇變性以及伊立替康引起的高達66%的脂肪性肝炎等[19]。有研究證實貝伐單抗聯合奧沙利鉑或伊立替康可以提高腫瘤消退的速度，但是同樣也會增加化療的副作用，而且聯合應用貝伐單抗必須要休息6周以上才可以考慮進行手術治療。根據美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦，對于可切除的CRLM患者建議同期切除后行FOLFOX或XELOX方案輔助化療，或行2-3個月的術前新輔助化療。新輔助化療方案包括FOLFIRI，FOLFOX或XELOX聯合或不聯合貝伐單抗。如果為KRAS野生型患者可以考慮應用FOLFOX或FOLFIRI聯合或不聯合帕尼單抗或西妥昔單抗[20]。

四、初始不可切除的結直腸癌肝轉移的輔助治療

約有75%~85%的同時性結直腸癌肝移(synchronous colorectal liver metastases，SCRLM)患者因為腫瘤的大小、位置、多個轉移灶以及無法獲得足夠的肝臟殘余容積為初始不可切除的CRLM。而通過轉化治療可以將15%~20%的初始不可切除CRLM轉化為可切除CRLM，5年生存率可達33%~42%[21]。如肝切除術前行門靜脈栓塞術(PVE)可以使肝臟代償性肥大以達到根治性大范圍切除肝臟的目的；以及近年來備受關注的肝門靜脈結扎分區分期肝切除術Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy(ALPPS)，這是一種改良的分期肝切除的方法，在首次進行擴大的右半肝切除時在原位結扎門靜脈右支并將肝實質劈裂，將擴大的肝右葉上包裹一層塑料薄膜以防止粘連，第9天后通過CT評估肝臟容積，如果殘余容積足夠，則次日進行手術，通過結扎肝右動脈，肝右、中靜脈及膽管完成擴大的右半肝切除，Schnitzbauer等[22]人報道在初始操作后左半肝殘余容積增加了74%。經過不斷完善，ALPPS逐漸成為了肝切除術的拓展和創新。針對轉移灶的局部治療還包括局部冷凍治療、射頻消融治療、微波消融治療等等。對于CRLM伴肺轉移的患者，還可以考慮同期或分期行肝、肺轉移灶同期切除[23]。

表1　關于結直腸癌肝轉移病理分期的建議

肝轉移是導致CRLM患者死亡的主要原因之一，近些年，對于CRLM的治療發生了很大的變化，手術治療的適應證在不斷擴大，手術根治性切除率也不斷提高，術后生存時間延長，但是仍沒有明顯的證據指出對于原發灶及肝轉移手術切除最佳時機。而包括化療、新的手術方式以及轉移灶的各種局部治療等都是為了手術在創造機會。對于手術時機和方式的把握在很大程度上還依賴與患者對化療的反應，外科醫生的技術以及病人自身的身體狀況。同時，應強調多學科合作(multidisciplinaryteam，MDT)共同協商，以制定更為合理、有效的治療方案，提高CRLM患者的生存率及生存質量。

總之，對于結直腸肝轉移的同期肝切除原則并不只是針對影像學及理化指標等數據的分析，而是要從解剖學層面、外科醫生的技術層面以及患者的耐受力層面共同加以分析，以便得出更好的治療方案，使患者獲得最大的獲益。

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(本文編輯：馬天翼)

王錫山.結直腸癌肝轉移同期肝切除的原則剖析[J/CD].中華結直腸疾病電子雜志，2015，4(5)：465-468.

·專家論壇·

(收稿日期：2015-08-26)

通訊作者：王錫山，Email：wxshan1208@126.com

基金項目：國家自然科學基金項目(81272706)；國家臨床重點專科建設項目[國衛辦醫函(2013)544號]

DOI:10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.05.03