1 824例莫西沙星不良反應(yīng)報(bào)告分析

劉憲軍

（首都醫(yī)科大學(xué)潞河教學(xué)醫(yī)院，北京 101149）

1 824例莫西沙星不良反應(yīng)報(bào)告分析

劉憲軍

（首都醫(yī)科大學(xué)潞河教學(xué)醫(yī)院，北京 101149）

目的 探討莫西沙星不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)和規(guī)律，為臨床合理應(yīng)用提供依據(jù)。方法 收集北京市2008年至2013年上報(bào)的疑為莫西沙星不良反應(yīng)的報(bào)告1 824例，按患者一般情況、用藥情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。結(jié)果 1 824例報(bào)告中，患者超適應(yīng)證用藥較突出，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在皮膚及其附件損害、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、胃腸系統(tǒng)癥狀等；嚴(yán)重不良反應(yīng)以全身系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、肝膽系統(tǒng)損害為主。結(jié)論 臨床應(yīng)重視莫西沙星的安全性，應(yīng)在合理使用的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)用藥過程監(jiān)護(hù)，減少藥品不良反應(yīng)發(fā)生。

莫西沙星；藥品不良反應(yīng)；合理用藥

莫西沙星是第4代氟喹諾酮類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、半衰期長(zhǎng)、體內(nèi)活性和生物利用度高、更少或更晚引起細(xì)菌耐藥等特點(diǎn)，臨床使用日漸廣泛，但其引發(fā)的藥品不良反應(yīng)(ADR)病例也逐漸增加。現(xiàn)通過對(duì)1 824例莫西沙星致不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，分析莫西沙星致ADR的特點(diǎn)，促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

選擇2008年至2013年全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)接收到的北京市疑為莫西沙星不良反應(yīng)報(bào)告1 824例。統(tǒng)計(jì)患者的一般情況、用藥情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸等，并參考藥品說明書及相關(guān)診療指南判斷臨床用藥是否合理。

2 結(jié)果與分析

2.1 統(tǒng)計(jì)結(jié)果

報(bào)告類型及評(píng)價(jià)：1 824例報(bào)告中，嚴(yán)重報(bào)告(已知的+新的)共計(jì)132例，占7.24%；新的報(bào)告共計(jì)143例，占7.84%。詳見表1。根據(jù)北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果，肯定4例，很可能878例，可能857例，合計(jì)1 739例，占95.34%；其余為可能無關(guān)。

患者一般情況：1 824例報(bào)告中，11例患者性別不詳；其余1 813例患者中，男826例(45.56%)；女987例(54.44%)；52例患者年齡不詳；其余 1 772例患者中 18歲以下 1例，18～60歲788例，60歲以上985例，平均年齡(61.12±20.53)歲；117例患者民族不詳，其余1 707例患者中漢族1 659例(97.19%)，少數(shù)民族48例（2.81%）。

表1 2008年至2013年莫西沙星致ADR報(bào)告類型分布(例)

藥品因素：2例劑型不詳；其余1 822例中注射液 1 480例(81.23%)，片劑342例(18.77%)。25例劑量不詳；另1 790例報(bào)告符合說明書劑量，占98.14%；9例日劑量小于400 mg。用藥原因以呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染為主，還包括腫瘤、前列腺增生、心功能不全、骨折等非感染性疾病。詳見表2。

表2 莫西沙星用藥原因構(gòu)成[例(%)，n=1 824]

表3 莫西沙星致ADR累及器官及系統(tǒng)

ADR臨床表現(xiàn)及系統(tǒng)分類：見表3和表4。 ADR轉(zhuǎn)歸：1 824例患者中，1 749例(95.89%)好轉(zhuǎn)或治愈，

6例死亡(癲癇大發(fā)作2例，暴發(fā)性肝衰竭、呼吸衰竭、中毒性表皮壞死松解癥、皮膚接合菌病各1例)，3例留下后遺癥。

2.2 分析

2.2.1 不良反應(yīng)分析

1 824例莫西沙星致ADR中，以皮膚及其附件損害、神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害、胃腸系統(tǒng)損害、用藥部位損害、全身性損害、心血管系統(tǒng)損害為主；嚴(yán)重不良反應(yīng)中，以全身性損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、肝膽系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害為主；與發(fā)生ADR的整體人群相比，男性比例較高，發(fā)生神經(jīng)/精神系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)的患者年齡較大。

全身性損害中嚴(yán)重的過敏性休克及過敏性反應(yīng)大多發(fā)生在用藥20 min內(nèi)，因發(fā)現(xiàn)和搶救及時(shí)，未發(fā)生死亡事件。藥物過敏性休克是典型的Ⅰ型過敏反應(yīng)，主要發(fā)生在已致敏的機(jī)體接觸相應(yīng)的過敏物質(zhì)后，肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞迅速釋放大量的組胺、緩激肽、血小板活化因子等炎性介質(zhì)，導(dǎo)致全身毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加，血漿外滲導(dǎo)致有效血容量下降，累及多種器官，常可危及生命[1]。因此，在應(yīng)用莫西沙星時(shí)，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)密切觀察患者有無過敏反應(yīng)，做好搶救準(zhǔn)備，避免出現(xiàn)不良后果。

表4 嚴(yán)重不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

莫西沙星致神經(jīng)精神癥狀較多見，且臨床表現(xiàn)頗多[2]。本研究中，神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害在嚴(yán)重不良反應(yīng)中排第2位，主要臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙、幻覺、譫妄、精神障礙等。莫西沙星具有很好的脂溶性，能較好地透過血腦屏障，進(jìn)入腦組織，抑制神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸與受體結(jié)合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性提高，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)[3]。莫西沙星引發(fā)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害的群體大多為老年患者，這可能由于老年人的肝、腎功能減退，藥物在體內(nèi)代謝排泄速度減慢所致。因此，對(duì)于有癲癇病史、精神系統(tǒng)疾病，肝腎功能減退、高齡老年患者，應(yīng)慎用莫西沙星。近年來，莫西沙星引發(fā)刺痛感、感覺遲鈍、感覺異常、肢體麻木、熱感等周圍神經(jīng)病變癥狀的報(bào)告增多。2013年11月21日，國家藥品不良反應(yīng)事件監(jiān)測(cè)中心第58期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》提到了氟喹諾酮類藥品可能引起周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用莫西沙星后發(fā)生周圍神經(jīng)病變的比例為6.0%，大多數(shù)患者在停用藥物后，癥狀好轉(zhuǎn)或痊愈。因此，臨床應(yīng)用莫西沙星時(shí)，應(yīng)注意觀察患者有無疼痛、灼燒感、刺痛感、麻木感和/或虛弱或其他感覺方面的改變，如發(fā)現(xiàn)應(yīng)及時(shí)停用，替換為其他非氟喹諾酮類抗菌藥物。

肝膽系統(tǒng)損害在嚴(yán)重不良反應(yīng)中排第3位，臨床主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞損害、膽汁淤積型肝炎、肝衰竭，這可能和莫西沙星主要通過肝臟代謝有關(guān)。國外上市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中，莫西沙星有暴發(fā)性肝炎并引起肝衰竭的報(bào)道[4]。2010年加拿大更新了莫西沙星的說明書，增加了該藥品會(huì)導(dǎo)致罕見的嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)這一重要安全信息。在我國，莫西沙星片劑和注射劑的說明書也已經(jīng)更新，禁用于有嚴(yán)重肝損害的患者。因此，醫(yī)師在處方莫西沙星時(shí)要詳細(xì)詢問患者的肝臟疾患史，評(píng)估患者的肝功能狀況，權(quán)衡用藥利弊。

心血管系統(tǒng)損害臨床主要表現(xiàn)為Q-T間期延長(zhǎng)、暈厥、尖端扭轉(zhuǎn)性心動(dòng)過速、心力衰竭。其機(jī)制可能是該藥會(huì)導(dǎo)致快速延遲整流鉀通道，通過阻斷心肌細(xì)胞中的鉀，抑制延遲復(fù)極，從而延長(zhǎng)Q-T間期。莫西沙星引發(fā)的嚴(yán)重心血管系統(tǒng)損害容易發(fā)生在一些特殊的高風(fēng)險(xiǎn)人群中，如女性及老年患者，有心臟基礎(chǔ)疾病，低鉀或低鎂血癥，腎功能不全，聯(lián)合使用其他延長(zhǎng) Q-T間期的藥物，聯(lián)合使用CYP450抑制劑的患者[5]。因此，臨床應(yīng)關(guān)注莫西沙星的心臟毒性，尤其對(duì)于上述這些特殊的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

本研究中，有3例莫西沙星引起橫紋肌溶解的不良反應(yīng)，其中2例在應(yīng)用莫西沙星1 d后出現(xiàn)肌酸激酶（CK）升高（最高5 964 U/L），及時(shí)停藥并給予水化及堿化尿液治療后均恢復(fù)正常。另外1例為80歲男性患者，初期使用阿托伐他汀，20 d后肌酸激酶由130 U/L升至741 U/L，第28天因肺部感染加用莫西沙星，第29天患者肌酸激酶升至3 565 U/L，停藥10 d后，肌酸激酶逐漸下降至54 U/L。國內(nèi)莫西沙星導(dǎo)致橫紋肌溶解的臨床報(bào)道較少，國外Sanjith等[6]曾報(bào)道1例老年女性因尿路感染，靜脈滴注莫西沙星4 d后，出現(xiàn)橫紋肌溶解。臨床在應(yīng)用莫西沙星時(shí)，應(yīng)避免和可能增加發(fā)生橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)的他汀類等藥物聯(lián)用，同時(shí)應(yīng)在用藥初期密切觀察患者肌酸激酶變化，一旦出現(xiàn)肌酸肌痛要及時(shí)停藥。

2.2.2 不合理應(yīng)用

由于氟喹諾酮類藥物有小兒骨、關(guān)節(jié)損害等不良反應(yīng)，因此莫西沙星禁用于妊娠、哺乳期婦女及18歲以下患者。但報(bào)告中有1例患者用藥時(shí)處于妊娠狀態(tài)，服用4 d后停藥，29 d后醫(yī)院檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)胎兒停止發(fā)育，終止妊娠。1例年齡為14歲女性，因發(fā)熱服用莫西沙星片劑出現(xiàn)皮疹。莫西沙星的說明書適應(yīng)證為成人上呼吸道、下呼吸道感染以及皮膚和軟組織感染，復(fù)雜腹腔感染。發(fā)生ADR的患者中，僅有75.05%的用藥符合說明書所列適應(yīng)證，有12.0%的患者用藥原因是泌尿生殖道感染、盆腔感染、膽道感染、腸道感染、胃部幽門螺旋菌感染等感染性疾病。雖然已有文獻(xiàn)報(bào)道莫西沙星在上述疾病中有應(yīng)用，但都屬于超說明書用藥。超說明書用藥缺乏循證支持，也沒有獲得藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)，不受法律保護(hù)，因此就必然存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，一旦出現(xiàn)不良后果，就要承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任。另有約9%患者的用藥原因是發(fā)熱、預(yù)防感染以及腫瘤、前列腺增生、心功能不全、骨折等非感染性疾病，這基本上屬于不合理用藥。因此，臨床應(yīng)加強(qiáng)用藥管理，避免超適應(yīng)證及無感染指征用藥。

3 結(jié)語

莫西沙星的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量呈逐步上升的趨勢(shì)，特別是新的、嚴(yán)重的更為突出。2011年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心第35期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中對(duì)莫西沙星引起的肝損害進(jìn)行了警示，2013年第58期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中對(duì)莫西沙星引起血糖異常進(jìn)行了警示。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)關(guān)注莫西沙星的安全性，在處方莫西沙星時(shí)，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，確保臨床應(yīng)用合理，對(duì)過敏體質(zhì)或者有藥物過敏史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的患者慎用，嚴(yán)重肝損傷患者、未成年患者、妊娠及哺乳期婦女避免使用。用藥過程中應(yīng)嚴(yán)密觀察，如出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并積極對(duì)癥治療，以避免發(fā)生嚴(yán)重不良后果。

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R969.3；R978.1；R954

A

1006-4931(2015)13-0056-03

劉憲軍，碩士研究生，副主任藥師，研究方向臨床藥學(xué)，（電話）010-69543901-3389（電子信箱）xjxianjun＠163.com。

2014-08-29；

2014-12-18)