磷霉素治療耐碳青霉烯-肺炎克雷伯菌感染11例療效觀察

李 林，張曉芬，張 建，曹海泉，曾友志

（四川省南充市中心醫院·川北醫學院第二臨床醫學院，四川 南充 637000）

磷霉素治療耐碳青霉烯-肺炎克雷伯菌感染11例療效觀察

李 林，張曉芬，張 建，曹海泉，曾友志

（四川省南充市中心醫院·川北醫學院第二臨床醫學院，四川 南充 637000）

目的 觀察磷霉素治療重癥監護室（ICU）危重患者耐碳青霉烯類-肺炎克雷伯菌（CRKP）醫院獲得性感染的安全性和有效性。方法 選擇確診ICU醫院獲得性CRKP且經臨床藥師會診建議采用靜脈磷霉素治療的患者11例。經中心靜脈導管滴注磷霉素鈉，根據藥物敏感性試驗結果聯用敏感抗菌藥物，以病死率為主要結局指標，以臨床療效、細菌學療效、不良事件發生率為次要結局指標。結果 所有患者均取得細菌微生物清除或假定清除，臨床療效評價為臨床治愈。有2例患者死亡，病死率為18.18%，無患者因CRKP導致感染復發。均能耐受磷霉素，未發現肝或腎功能檢查異常。結論 磷霉素可能成為成人患者CRKP感染治療的一種選擇，特別是與其他抗菌藥物聯用。

磷霉素；耐碳青霉烯-肺炎克雷伯菌；重癥監護室；多重耐藥菌；醫院獲得性感染；臨床藥師

近10年來，世界范圍內多重耐藥(MDR)革蘭陰性桿菌感染的發病率逐年增加[1-3]。重癥監護室(ICU)醫院獲得性感染一般為多重耐藥肺炎克雷伯菌[4-5]。由于新型抗菌藥物的缺乏，臨床醫生不得不重新審視“老藥”（如多黏菌素、磷霉素、四環素等）的潛在價值。本研究旨在前瞻性評價磷霉素用于治療ICU醫院獲得性感染危重患者耐碳青霉烯-肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant K.pneumoniae，CRKP)的安全性和有效性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月1日至2012年12月31日入住我院ICU診斷為ICU獲得性CRKP、接受臨床藥師建議、靜脈使用磷霉素治療的患者。

1.2 方法

給藥方法：注射液用磷霉素鈉（東北制藥總廠，批號為110709，規格為1 g含1.32g磷霉素鈉），以5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液配制，經中心靜脈導管滴注。腎功能正常者，每次4 g，每日4次；老年患者（＞70歲）和腎功能衰竭患者，每次2 g，每日4次。均不單獨應用磷霉素，根據藥物敏感性試驗結果聯用敏感抗菌藥物。

數據收集：臨床藥師采用 Excel軟件自行設計《磷霉素治療CRKP患者的藥學監護記錄表》，記錄患者性別、年齡、臨床特征和臨床結局等數據：給予磷霉素前記錄患者的性別、年齡、入住ICU原因、急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ評分)、并發癥；治療期間動態監測患者的肝功能、腎功能；實施監護的過程中詳細記錄磷霉素的用法用量、給藥途徑、治療持續時間、藥物不良事件、細菌清除情況、臨床治療效果、住院日等。

微生物檢測：采用紙片擴散法測定磷霉素對CRKP菌株的敏感性，抑菌環直徑≥16 mm解釋為磷霉素敏感。

1.3 結局指標

主要結局指標：病死率，患者在ICU治療期間因任何原因死亡。次要結局指標：臨床療效、細菌學療效、不良事件發生率。參考《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》，臨床療效分為臨床治愈和臨床無效，細菌學療效分為清除、假定清除、未清除、假定未清除、部分清除、替換、再感染、定植；不良事件參考《WHO不良反應術語集》評價。

2 結果

2.1 患者基本特征

調查期間，入住 ICU患者共 658例，其中男 462例，女196例；平均年齡(66.6±13.7)歲；平均住院天數3.8 d；ICU死亡率6.9%。其中診斷為ICU醫院獲得性CRKP并接受磷霉素治療的11例患者納入研究，基本特征見表1。

表1 患者一般資料

2.2 結局指標

所有患者均獲得細菌微生物清除或假定清除，臨床療效評價為臨床治愈。有 2例患者死亡，病死率為 18.18%，但無患者因CRKP導致感染復發。所有患者均能耐受磷霉素，未發現肝或腎功能檢查異常，未發現其他任何與磷霉素相關的不良反應事件，無患者出現過敏反應、皮疹或靜脈血栓形成。無二重感染出現，包括難辨梭狀桿菌腹瀉和假膜性腸炎。可見，所有患者接受磷霉素治療均具有良好的細菌學療效和臨床療效，且未發現磷霉素相關的不良事件。

3 討論

磷霉素于1967年由美國Merck與西班牙Cape公司聯合開發，抗菌作用較弱，但特異的抗菌作用機制使其對許多耐其他抗生素的耐藥菌仍有較高活性。在磷霉素C2位上，可與烯醇式丙酮酸轉移酶（EPT）的氨基酸序列中第115位半胱氨酸的S—發生不可逆結合，形成C—S鍵，使該轉移酶的活性受到抑制，作用于細胞壁合成的第1步。磷霉素作用于細菌細胞壁合成的早期階段，可因破壞細菌外層結構或改變合用藥物進入菌體的途徑，使藥物在菌體內易于富集，從而與大多數抗菌藥物產生良好的協同作用。因磷霉素獨特的結構與特異的抗菌機制，與其他抗菌藥物無交叉耐藥性，在體內結構穩定，滅活酶對其作用甚微，而且由于磷霉素分子小、滲透性強等特性，本身不易產生高度耐藥性。研究證實，磷霉素1975年的抗菌活力與2000年至2001年的抗菌活力幾乎相同。

研究表明，ICU分離的肺炎克雷伯菌對多黏菌素耐藥甚至泛耐藥[4-7]，產超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）的肺炎克雷伯菌對磷霉素敏感[8]。Falagas等[9]報道，肺炎克雷伯菌產生的 ESBL和金屬β-內酰胺酶（MBL）對磷霉素有最好的敏感性，擁有一個單峰分布最低抑菌濃度(MICs)，范圍為8～64 mg/L，MIC50為16 mg/L，MIC90為32 mg/L。肺炎克雷伯菌的glp T或uhp T基因表現為很高的自發突變率，這個特性可能影響磷霉素單藥方案的療效[10]。本研究結果也提示，磷霉素聯用其他抗菌藥物對CRKP有較好的效果。

本研究仍存在一定局限性。應用磷霉素治療的患者樣本量太小，因此當聯合其他抗菌藥物時，不能據此得出磷霉素的準確療效和安全性。此外，用紙片擴散法測定 MIC也有一定的缺陷，因為紙片擴散法與稀釋法[11]相比，誤差約為15%。

綜上所述，基于磷霉素獨特的作用機制及其安全性，磷霉素可能成為成人患者CRKP感染治療的一種選擇，特別是聯用其他抗菌藥物時。

[1]張 健，鄧 芳，張世勇，等.我院2007年至2011年銅綠假單胞菌臨床分布及耐藥分析[J].中國藥業，2014，5(23):24-25.

[2]王敏麗，梁世芬，王冬國.ICU多藥耐藥菌感染的分析[J].中華醫院感染學雜志，2013，12（23）:3 012-3 014.

[3]Al Naiemi N，Heddema ER，Bart A，et al.Emergence of multidrug-resistant Gram-negative bacteria during selective decontamination of the digestive tract on an intensive care unit[J].J Antimicrob Chemother，2006，58：853-856.

[4]Antoniadou A，Kontopidou F，Poulakou G，et al.Colistin-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae emerging in intensive care unit patients：frst report of a multiclonal cluster[J].J Antimicrob Chemother，2007，59：786-790.

[5]Martins IS，Pessoa-Silva CL，Nouer SA，et al.Endemic extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae at an intensive care unit：risk factors for colonization and infection[J].Microb Drug Resist，2006，12：50-58.

[6]國家食品藥品監督管理總局.關于發布抗菌藥物研發立題和臨床試驗2項技術指導原則的通告[EB/OL].[2015-06-18].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/117140.html.

[7]Markogiannakis H，Pachylaki N，Samara E，et al.Infections in a surgical intensive care unit of an university hospital in Greece[J].Int J Infect Dis，2009，13：145-153.

[8]Tharavichitkul P，Khantawa B，Bousoung V，et al.Activity of fosfomycin against extended-spectrum-b-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli in Maharaj Nakorn Chiang Mai Hospital[J].J Infect Dis Antimicrob Agents，2005，22：121-126.

[9]Falagas ME，Kanellopoulou MD，Karageorgopoulos DE，et al.Antimicrobial susceptibility of multi-drug resistant Gram-negative bacteria to fosfomycin[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2008，27：439-443.

[10]Hardisson C，Villar CJ，Llaneza J，et al.Prevalence and dispersion of plasmids conferring fosfomycin resistance in enterobacteria[J].Pathol Biol(Paris)，1984，32：755-758.

[11]de Cueto M，Lo′pez L，Herna′ndez JR，et al.In vitro activity of fosfomycin against extended-spectrum-beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae：comparison of susceptibility testing procedures[J].Antimicrob Agents Chemother，2006，50：368-370.

Efficacy of Fosfomycin in Treating 11 Cases of Carbapenem-Resistant Klebsiella Pneumoniae Infection

Li Lin,Zhang Xiaofen,Zhang Jian,Cao Haiquan,Zeng Youzhi
(Nanchong Municipal Central Hospital·Second Clinical Medical College of North Sichuan Medical College,Nanchong,Sichuan,China 637000)

Objective To observe the efficacy and safety of fosfomycin for the treatment of nosocomial infection caused by carbapenemresistant Klebsiella pneumoniae(CRKP)in ICU critically ill patients.M ethods 11 ICU patients with acquired CRKP infection and adopting the fosfomycin treatment suggested by the clinical pharmacist consultation were selected and treated by intravenous drip of fosfomycin via the central venous catheter.The combination use with sensitive antibacterial drugs was conducted according to the drug susceptibility test results.The cases fatality rate was taken as the main outcome indicator and the clinical effects,bacteriological effect and occurrence rate of adverse events were taken was the secondary outcome indicators.Results All the cases obtained the bacteriumgerms clearance or presumptive clearance.The clinical curative effects were evaluated as the clinical cure.2 cases died with the fatality rate of 18.18%.No cases had relapse caused by CRKP infection.All cases were tolerable for fosfomycin,no hepatic or renal function abnormality was found.Conclusion Fosfomycin may be a new options for the treatment of adult CRKP infection,especially the combination use with other antibacterial drugs.

fosfomycin;carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae;ICU;multidrug-resistantbacteria;nosocomialinfections;clinical pharmacist

2014-09-28)

四川省南充市應用技術研究與開發資金項目，項目編號:11A0110。

R969.4；R978.1

A

1006-4931(2015)13-0078-02