硫辛酸口腔崩解片的制備及質量研究

易 蕾，程德珍（武漢科技大學附屬天佑醫院，武漢 430064）

硫辛酸，亦稱α-硫辛酸，是一種八碳脂肪酸，在生物體內合成較少，被稱為“萬能抗氧化劑”。它能有效消除氧自由基、螯合金屬離子、再生其他抗氧化劑，是強效的多功能氧化應激抑制劑，并在細胞能量代謝中發揮重要作用。其在臨床上廣泛應用于治療肝病、糖尿病、艾滋病、牛皮癬、濕疹、帕金森氏病、風濕病、心臟病等[1]。

隨著人類平均壽命的延長以及年齡增長導致的吞咽能力下降，口服片劑給藥方式成為人們的一個關注問題。尤其在兒科和老年醫藥學領域，對能在水中溶解或懸浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固體制劑有很大的需求，無需用水和吞咽動作就能迅速分散或溶解的口腔崩解片就可解決這一問題。這種劑型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，藥物可通過口腔或食道內的黏膜吸收，生物利用度比普通片劑高，由首關代謝引起的副作用也可以減輕。與普通片劑比較，口腔崩解片有服用方便、吸收快、生物利用度高、對消化道黏膜刺激性小等優點[2]。本文利用正交試驗法篩選口腔崩解片的輔料，濕法制粒制備口腔崩解片，并對其硬度、崩解時限、溶出度、含量測定等方面進行了質量研究，以期開發出制備工藝簡單、質量穩定的硫辛酸口腔崩解片。

1 材料

1.1 儀器

LC-10AT 型高效液相色譜儀，包括LC-10Avp 泵、SPD-10Avp 紫外檢測器、Class-vp 色譜工作站（日本島津公司）；TU-1220 型分光光度計（北京通用儀器設備公司）；YD-3型片劑硬度測試儀（天津市國銘醫藥設備有限公司）；ZRS-8G型智能溶出度測定儀（天津大學無線電廠）；PS-G60 型超聲波溶解儀（上海寧商超聲儀器有限公司）；DP120 型單沖壓片機（江蘇泰興制藥機械工廠）。

1.2 藥品與試劑

硫辛酸原料藥（上海現代制藥股份有限公司，批號：20100416，純度：99.0%，藥用級）；硫辛酸對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：100651-201002，純度：99.3%）；硫辛酸口腔崩解片（武漢科技大學附屬天佑醫院自制，批號：20140910、20140911、20140912，規格：每片300 mg）；硫辛酸片（山東齊都藥業有限公司，批號：20130409，規格：每片300 mg）；微晶纖維素（MCC，上海昌為醫藥輔料技術有限公司，批號：V120465，藥用級）；交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP，美國ISP 公司，批號：61692-39，藥用級）；低取代羥丙甲纖維素（L-HPC，批號：20120413，藥用級）和硬脂酸鎂（批號：20120921，藥用級）購自浙江湖州展望化學藥業有限公司；交聯羧甲基纖維素鈉（CCMC-Na，批號：20120930）和交聯羧甲基淀粉鈉（CCMS-Na，批號：20120411）均購自安徽山河藥用股份有限公司；甘露醇（河北華旭藥業有限公司，批號：20120616，藥用級）；磷酸、磷酸二氫鉀（廣州化學試劑廠，分析純）。

2 方法與結果

2.1 口腔崩解片的制備[3]

根據處方稱取MCC、PVPP、L-HPC，研細，混合均勻，過100目篩；采用濕法制粒壓片法，將硫辛酸與10%填充劑、內加崩解劑加適量蒸餾水制成軟材，20 目篩制粒，室溫放置干燥后，整粒；最后將整粒后的干顆粒與外加崩解劑、0.1%潤滑劑混勻，壓片。控制每片質量為0.6 g，含硫辛酸300 mg。

2.2 崩解劑的選擇

2.2.1 單因素試驗 以MCC為基礎崩解劑，再分別與PVPP、L-HPC、CCMC-Na、CCMS-Na 兩兩配伍（比例7∶3）后作為硫辛酸口腔崩解片的崩解劑[4-5]，按2010年版《中國藥典》（二部）中測定方法[6]測定各種所制崩解片的崩解時間[口腔崩解片為固體速釋制劑，美國FDA規定其崩解時間為30 s內，國家食品藥品監督管理總局（SFDA）要求60 s 內[7]]、10 min 溶出度和崩解時的外觀變化。崩解劑的篩選結果見表1。

表1 崩解劑的篩選結果（n＝6）Tab 1 Results of screening disintegrating agent（n＝6）

從表1 可知，4 種組合崩解劑中，以MCC 與PVPP、L-HPC配伍較為理想，3項考察指標符合口腔崩解片的要求。

2.2.2 正交試驗 以MCC、L-HPC、PVPP 的質量分數為因素A、B、C，崩解時間為指標，采用3 因素3 水平正交試驗篩選硫辛酸口腔崩解片的崩解劑組成。因素與水平見表2，正交試驗安排與結果見表3，方差分析結果見表4。

表2 因素與水平Tab 2 Factors and levels

表3 正交試驗安排與結果Tab 3 Design and results of orthogonal test

表4 方差分析結果Tab 4 Results of variance analysis

從表3、表4 可知，各因素對崩解時間的影響程度為A＞C＞B。最優處方為A3B3C3，即：70%MCC+10%L-HPC+20%PVPP。

2.3 填充劑和潤滑劑的選擇

確定崩解劑后，選用甘露醇、乳糖、山梨醇3種水溶性填充劑（用量10%）和不同的潤滑劑（用量0.1%）硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂酸鎂微粉硅膠混合物（1∶1）進行考察，以其流動性、可壓性和片劑的外觀、口感、崩解時間等為指標，結果見表5。

從表5 可知，以甘露醇+硬脂酸鎂制得的口腔崩解片流動性好、可壓性強、外觀光潔度好，口味甘甜、無沙礫，崩解時間為25 s。因此，選用甘露醇為填充劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。

2.4 質量評價

2.4.1 外觀和口感 按最優處方MCC 167.58 mg、L-HPC23.94 mg、PVPP 47.88 mg、甘露醇60 mg、硫辛酸300 mg、硬脂酸鎂0.6 mg，制備3批硫辛酸口腔崩解片，進行質量檢查。3批樣品片面光潔且口感良好，其余各項指標均符合質量要求，表明優選的處方合理可行，結果見表6。

表5 填充劑和潤滑劑的篩選結果Tab 5 Results of screening filler and lubricant

表6 外觀和口感結果（n＝3）Tab 6 The results of appearance and taste（n＝3）

2.4.2 硬度和崩解時間 參照2010年版《中國藥典》（二部）[3]，分別對硫辛酸口腔崩解片和市售硫辛酸片進行片質量、硬度和崩解時間的測定。結果，硫辛酸口腔崩解片和市售硫辛酸片的片質量分別為（0.59±0.05）、（0.61±0.04）g，硬度分別為（20.32±0.16）、（20.41±0.20）kg，崩解時間分別為（23.5±0.4）、（67.1±1.2）s（n＝20）。經兩獨立樣本的t檢驗，兩者的崩解時間差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.4.3 溶出度測定 參照2010 年版《中國藥典》（二部）附錄ⅩC 溶出度測定法的槳法[3]。溶出介質為蒸餾水，體積為500 ml，轉速為100 r/min，溫度為（37±0.5）Ⅹ。依法操作，取硫辛酸口腔崩解片和市售硫辛酸片各6片，分別在5、10、15、20、30、60 s及2、3、4、5、6、7、8 min時，取樣5 ml，同時補充同溫同體積的新鮮溶出介質。樣品液用0.45 μm 濾膜濾過，取續濾液進樣，分別測定硫辛酸口腔崩解片和硫辛酸片的溶出度。硫辛酸口腔崩解片與硫辛酸片的溶出度曲線見圖1。

圖1 硫辛酸口腔崩解片與硫辛酸片的溶出度曲線（n＝6）Fig 1 The dissolution curve of Lipoic acid orally disintegrating tablets and Lipoic acid tablets（n＝6）

從圖1可知，在3 min時，硫辛酸口腔崩解片的累積溶出度達101.49%，而市售片僅為60.47%；直到8 min 時，硫辛酸片的累積溶出度才達103.07%。由此可見，在相同時間內，口腔崩解片的溶出度明顯大于硫辛酸片，兩者比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4.4 含量測定 采用高效液相色譜法測定口腔崩解片中硫辛酸的含量[8-9]。色譜柱為C18（250 mm×4.6 mm，5μm），流動相為0.05 mol/ml磷酸二氫鉀溶液（磷酸調pH至2.5）-乙腈（1∶1，V/V），流速為1.0 ml/min，檢測波長為220 nm，柱溫為25 ℃，進樣量為10 μl。對制得的3批硫辛酸口腔崩解片進行含量測定，結果占標示百分含量分別為95.90%、96.51%、96.62%，RSD分別為0.30%、0.76%、0.24%（n＝3）。

3 討論

硫辛酸在臨床上多應用于糖尿病、神經內科疾病（如帕金森氏病）等慢性疾病的治療，這類患者多為老弱體殘患者，或多或少存在藥物治療的依從性差，而開發口腔崩解片可以提高這類人群的用藥依從性，減少某些患者的吞咽困難，保證了藥物的治療效果[10-11]。

口腔崩解片為固體速釋制劑，崩解時間、溶出度為其主要檢測指標，美國FDA規定其崩解時限為30 s內，SFDA要求60 s 內[6]。崩解劑是關鍵性的輔料，本文最終篩選得70%MCC+10%L-HPC+20%PVPP 聯合使用作為崩解劑，制得片劑的崩解時限、溶出度符合要求。崩解劑以MCC 為主，MCC 的流動性和可壓性好，壓制的片劑硬度高且極易崩解，這是因為MCC具有海綿狀多孔管狀結構，遇水后在毛細管作用下，水分子迅速進入片劑內部，促使片劑快速崩解。同時加入適量的L-HPC和PVPP，兩者都有較高的毛細管活性和較強的水合能力，吸水量和吸水后的溶脹體積可比吸水前高出5 倍[12]，使硫辛酸口腔崩解片遇水后能迅速吸收、快速溶出。當其內部溶脹力超過片劑硬度時，片劑會很快崩解，故在3 min時，其體外溶出度可達101.49%；相反市售硫辛酸片因其崩解時間較長，在8 min時才達到最大溶出度。

本文通過濕法制粒后壓片制成硫辛酸口腔崩解片，并從硬度、崩解時間、溶出度、含量測定等方面進行了質量評價，為本品的臨床應用和工業化生產提供了依據。

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