顱內惡性黑色素瘤的診斷與治療

馬文超，唐曉平，羅　波，李　崢，趙　龍，彭　華

·論著·

顱內惡性黑色素瘤的診斷與治療

馬文超，唐曉平，羅波，李崢，趙龍，彭華

[摘要]目的分析顱內惡性黑色素瘤(malignant melanoma, MM)的臨床特征及診治要點，以期提高該病的診治水平。方法回顧性分析我科2000年1月—2013年1月手術切除的5例無明確顱外原發灶的顱內MM患者的臨床資料，對其臨床表現、影像學特征、診治及預后情況進行分析。結果本組5例病灶均位于幕上且單發，術前診斷為顱內惡性腫瘤3例，自發性腦出血及顱內轉移瘤各1例，術后均經病理檢查或免疫組織化學染色確診；4例腫瘤全切，1例大部切除，術后予放化療3例，伽馬刀治療2例。4例獲隨訪，1例大部切除于術后2個月死亡，1例在首次手術后6個月復發，再次手術后存活3個月死亡，2例術后24個月仍存活良好，生活基本自理。結論無明確顱外原發灶的顱內MM診斷困難，術前誤診率極高，典型MRI表現對診斷有一定幫助，確診主要依靠病理診斷，采用以手術為主的綜合治療手段可延長生存時間，早期預防或可降低其顱內轉移的發生。

[關鍵詞]腦腫瘤；黑色素瘤；診斷；治療

[DOI]10.3969/j.issn.2095-140X.2015.09.015

顱內惡性黑色素瘤(malignant melanoma, MM)是一種高度惡性腫瘤，根據其來源不同可分為原發性和繼發性，原發性MM較為罕見，而繼發性MM為僅次于肺癌、乳腺癌的第三大顱內轉移瘤。雖然顱內轉移性MM是臨床上常見的顱內轉移瘤，但如果術前未能發現原發灶，則診斷困難，容易誤診。我科自2000年1月—2013年1月收治5例無明確顱外原發灶的MM患者，現回顧分析其臨床表現、影像資料及診治情況，以期提高本病的診治水平。

1臨床資料

1.1一般資料本組5例，男4例，女1例；年齡27～78歲，平均49.2歲；病程10 d~11個月，平均2.5個月。臨床癥狀：頭痛、頭昏3例，惡心、嘔吐2例，肢體乏力及突發腦出血各1例。體征：視乳頭水腫4例，肢體肌力減弱、淺感覺減弱、意識障礙各1例。所有病例均無黑色素瘤手術史，且查體皮膚、黏膜、眼部及內臟均未發現黑色素瘤。

1.2醫技檢查本組5例均為單發，均位于幕上，其中額葉2例，頂葉、額頂交界區及枕葉各1例。頭顱CT檢查示高密度影4例，混雜密度影1例。頭顱MRI檢查T1WI序列呈高信號4例，呈等信號1例；T2WI序列呈低信號3例，呈高或混雜信號2例，所有病灶周圍均可見水腫；增強掃描后明顯強化3例，強化不明顯2例，中線結構偏移2例。見圖1。5例均行常規B超檢查，3例行胸腹腔CT檢查，1例行正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)，均未見異常。

圖1顱內惡性黑色素瘤頭顱MRI檢查圖

A.病灶位于左側頂葉近大腦廉處，T1WI序列呈高信號；B.T2WI序列呈不均勻低信號，病灶周圍可見指壓狀水腫帶；C.增強后腫瘤強化明顯，而水腫區域未見強化

1.3診斷情況本組5例術前診斷為顱內惡性腫瘤3例，自發性腦出血及顱內轉移瘤各1例。術后病理檢查均提示MM，其中2例診斷困難者進一步行免疫組織化學染色確診，S-100、抗黑色素瘤特異性抗體45(HMB-45)、Vimentin均為陽性表達，EMA表達陰性。見圖2。

圖2顱內惡性黑色素瘤病理及免疫組織化學染色圖

A.病理示腫瘤細胞似梭形，呈片巢狀排列，細胞內可見大量黑色素沉著(HE×40);B.免疫組織化學染色所示HMB45彌漫陽性表達(SP×200)

1.4治療方法本組5例均行手術治療，根據腫瘤部位采取相應手術入路。術中見腫瘤周圍水腫明顯，呈黑褐色，血供豐富，質地較堅韌或略脆，與周圍腦組織粘連緊密，部分腫瘤伴有瘤內出血。行腫瘤全切4例，大部切除1例。術后予放化療3例，伽馬刀治療2例。

1.5結果術后4例獲得隨訪，1例失訪，隨訪時間2~24個月。1例于術后2個月死亡，1例在首次手術后6個月復發，再次手術后存活3個月死亡，2例于術后24個月仍存活良好，生活基本自理。

2討論

2.1臨床表現MM可發生于全身任何部位，多數原發于皮膚。顱內原發性MM少見，文獻報道約占所有顱內腫瘤的0.07%～0.17%[1]。而顱內轉移性MM多源于皮膚、黏膜、視網膜等處的黑色素瘤向顱內轉移所致，發病率國內外報道差異巨大，國內文獻報道約占顱內轉移瘤的2%[2]，國外文獻報道發病率為10%～40%，而在皮膚黑色素瘤患者尸檢中比例更高，可達到2/3[3]。15%～20%的黑素瘤患者可首先出現中樞神經系統轉移[4]，這可能與患者種族、生活地區氣候以及生活習慣有關。顱內MM可發生于顱內任何部位，但以幕上較為多見[5]，顱內轉移灶以單發較為多見[6]，本組所有病例均位于幕上且為單發，與文獻報道相符。顱內MM的臨床表現并無特異性，多表現為頭痛、嘔吐、肢體乏力、偏癱等顱內壓增高或局部壓迫致局灶性神經功能缺損癥狀，少數可表現為出血及癲癇發作。文獻報道，43.2%的顱內MM患者表現為顱內壓增高和腦積水，34.58%表現為局灶性神經功能缺損，而出血和癲癇發作分別占17.31%和11.11%[7]。本組病例中，以顱內壓增高癥狀就診3例，以肢體乏力、淺感覺減弱等局灶性神經功能缺損就診1例，以突發出血為主要表現就診1例。

2.2影像學表現MM患者CT表現并無特異性。MRI表現可因瘤內黑色素含量、分布及是否合并出血而表現多樣，目前根據MRI表現的不同可將其分為4型[7]：①黑色素型：T1WI序列呈高信號，T2WI序列呈低信號；②非色素型：T1WI序列呈低或等信號，T2WI序列呈高或等信號；③混合型：上述兩者混合表現，可呈混雜信號；④出血型：僅表現為不同出血時期的MRI特征。本病以黑色素型及出血型最為常見，其中黑色素型更是其特征性表現[8]。但有文獻報道，MM的MRI表現變化多樣，典型表現不超過50%[9]，因此術前診斷困難，常需行病理學檢查以確診。本組5例符合典型MRI表現者3例(60%)，與文獻報道較為相符。

2.3病理表現本病HE染色可見腫瘤細胞呈梭形或紡錘形，呈片巢狀排列，細胞內可見大量黑色素沉著；免疫組織化學染色S-100、HMB-45、Vimentin等多表達為陽性，而EMA表達為陰性。其中，HMB-45是一種新型的抗黑色素瘤細胞特異性抗體，具有高度的敏感性和特異性，對低色素、非色素型MM具有重要的診斷價值。而EMA在MM中不表達，可與腦膜瘤、膠質瘤等顱內常見腫瘤相鑒別。

2.4診斷及鑒別診斷目前主要依據影像學表現和病理學檢查診斷本病。病理學檢查是診斷MM的金標準，免疫組織化學染色更是MM確診及與其他腫瘤相鑒別的重要手段。因顱內原發性MM預后明顯好于轉移性MM[10]，而兩者在病理形態學上無法鑒別，因此，正確鑒別兩者具有重要意義。目前，大多數學者均認可Willis提出的診斷顱內原發性MM的3個基本條件：①皮膚及眼球無黑色素瘤；②上述部位無黑色素瘤手術史；③顱外無黑色素瘤轉移病灶。有學者認為，只有通過仔細尸檢才能排除顱外轉移可能[11]。雖本組病例既往均無黑色素瘤手術史，常規體格檢查亦未查見黑色素瘤，B超檢查均無異常，部分病例胸腹腔CT檢查也未見原發病灶，因本組死亡病例均未行尸檢，故仍不能明確診斷為顱內原發性MM。但本組1例MRI呈典型表現，常規行B超及胸腹腔CT檢查未見原發病灶，行PET-CT也未見全身有明顯異常代謝增高灶，術后病理檢查示MM，而該患者術后24個月仍存活良好，與原發性MM預后特點相符。此外，MM還需與膠質瘤、顱內血腫及腦血管病等相鑒別，據病史、特征性影像學表現、術后病理檢查及免疫組織化學染色不難鑒別。對于顱內原發性MM以及無明顯原發灶的轉移性MM，因其臨床表現無特異性，MRI表現多樣，臨床診斷時難以想到MM的可能，術前確診極為困難，誤診率極高，本組均經術后病理檢查或免疫組織化學染色確診。

2.5治療對于MM的治療方式，應根據患者的全身狀況、原發病灶的控制情況及顱內轉移灶的數量、大小等因素綜合考慮。目前研究認為，手術切除是治療MM首選的治療方法[1-2,5]。對于顱內單發的MM，在不影響重要功能的前提下，腫瘤全切或擴大全切能有效延長患者的生存時間[6]。而對于顱內多發的MM，因手術治療效果較差，目前多主張采用手術切除較大病灶并術后輔以放療[12]。本組病例均行手術治療，腫瘤全切4例，大部切除1例，腫瘤全切病例均獲得長期緩解，而1例大部切除患者于術后2個月死亡，提示腫瘤全切可能延長生存時間。但術中應注意保護周圍腦組織及避免切入腦室，以免腫瘤擴散轉移。對于合并有腦積水的患者，可考慮行腦室腹腔分流術，但有引起腫瘤種植轉移的風險[13]。由于MM惡性程度高，極易種植轉移，術后復發難以避免[14]。文獻報道，55.9%的患者術后出現復發[6]。本組1例病例在首次手術后6個月復發，再次手術后存活3個月死亡。立體定向放射外科治療(stereotactic radiosurgery, SRS)已經被運用于治療單發病灶及不能手術切除的多發MM，文獻表明，其1年局部控制率為81%，中位生存時間為10.6個月[15]。因MM對于放療有相對抗拒性，目前對全腦放射治療(whole brain radiotherapy, WBRT)的作用存在爭議，但有學者認為，WBRT可作為手術及SRS治療后的輔助治療手段[16]。

目前多主張對中晚期或具有高危因素的早期MM應予以輔助藥物化療[13,17]。由于血腦屏障對化療藥物的影響，其效果一直較差，但替莫唑胺的出現或可有助于改變這一狀況，有學者認為其對MM有治療和預防轉移的作用[18]。但Sloan等[19]認為，藥物化療對MM是無效的。近年來，免疫治療、基因治療也是MM治療的研究熱點，但其運用于臨床治療還需時日。本組2例長期存活病例(存活時間超過2年)均獲手術全切，1例術后輔以伽馬刀治療，1例術后輔以WBRT并服用2個療程替莫唑胺化療，目前均存活良好，遠期療效仍需繼續隨訪。因本組病例樣本太少，故并未對療效進行統計學分析。

2.6預后及預防顱內轉移MM惡性程度高，預后差，有研究認為，未予積極治療其中位生存期僅1個月[16]。而即使經過包括手術在內的積極治療，其中位生存期也僅在1年以內[6,10]。顱內單個病灶、良好的全身狀況[6]、瘤體<2 cm[20]等顯示預后較好。而原發性MM預后較好，有文獻報道其生存期可長達11年[21]。本組所有病例總體預后較好，2例長期存活，可能與系原發性MM有關。

正因顱內轉移性MM生存期短，所以對其預防就顯得尤為重要。而由于其大多數均由皮膚、黏膜等的黑色素瘤轉移而來，故有學者認為，對體表黑色素痣、瘤早期正確的治療，可降低其顱內轉移[22]。對于位于易摩擦部位、尤其是直徑>1 cm的黑色素痣應盡早進行預防性切除；對于有短期內迅速增大、邊界模糊、瘙癢伴疼痛、表面破潰、出血、潰瘍，四周出現衛星痣等惡變可能的，均應手術切除并送病理檢查以明確性質。而對于有黑色素瘤手術史的患者，則應強調對其神經系統的密切隨訪，警惕顱內轉移可能。

綜上所述，無明確顱外原發灶的顱內MM診斷困難，術前誤診率極高，典型MRI表現對診斷有一定幫助，確診主要依靠病理診斷，采用以手術為主的綜合治療手段可延長生存時間，早期預防或可降低其顱內轉移的發生。

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(收稿時間：2015-05-01修回時間：2015-07-02)

Diagnosis and Treatment of Intracranial Malignant Melanoma

MA Wen-chao, TANG Xiao-ping, LUO Bo, LI Zheng, ZHAO Long, PENG Hua

(Department of Neurosurgery， Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College， Nanchong， Sichuan 637000， China)

[Abstract]ObjectiveTo analyze the clinical features and key points of diagnosis and treatment of intracranial malignant melanoma (MM) in order to improve the level of diagnosis and treatment. MethodsClinical data of intracranial MM 5 patients without clearly extracranial primary tumor, who underwent surgical excision between January 2000 and January 2013, was retrospectively analyzed, and the clinical manifestations, imaging features, diagnosis, treatment and prognosis of the 5 patients were analyzed. ResultsAll the lesions were supratentorial and solitary, and 3 patients were misdiagnosed as having intracranial malignancy and 1 as having spontaneous cerebral hemorrhage and intracranial metastatic tumor, and then were confirmed by postoperative pathologic or immunohistochemical results. The 4 patients underwent the total resection and 1 patient received partial resection. The 3 patients underwent adjuvant chemoradiotherapy, and 2 patients received the Gamma Knife therapy after the operation. A total of 4 patients were followed up, 1 patient with partial resection died 2 months after the operation; 1 patient was recurred 6 months after the first operation, and died 3 months after the second operation; the other 2 patients were alive well and self-independent 24 months after the operation. ConclusionIntracranial MM without clearly extracranial primary tumor has a high misdiagnosis rate, and its diagnosis is difficulty before the operation. The typical MRI finding is to some extent helpful to diagnosis, and its diagnosis is mainly based on pathologic results. The combined therapy giving priority to operation can prolong survival time, and early prevention is likely to decrease the incidence rate of intracranial metastasis.

[Key words]Brain neoplasms; Melanoma; Diagnosis; Treatment

[文獻標志碼][中國圖書資料分類號]R739.5A

[文章編號]2095-140X(2015)09-0073-04

[通訊作者]唐曉平，E-mail:txping1971@163.com

[基金項目]四川省醫學重點建設學科基金(川衛辦發[2007]407號)
[作者單位]637000 四川 南充，川北醫學院附屬醫院神經外科