失代償期丙型肝炎肝硬化脾栓塞術后聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療效果觀察

熊錦華，曹建彪，李紹祥，陳力強，范公忍

·論著·

失代償期丙型肝炎肝硬化脾栓塞術后聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療效果觀察

熊錦華，曹建彪，李紹祥，陳力強，范公忍

[摘要]目的探討失代償期丙型肝炎(丙肝)肝硬化脾栓塞術后聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療的可行性及安全性。方法選擇2011年1月—2013年12月我院就診的失代償期丙肝肝硬化脾栓塞術患者108例，根據治療方法的不同分為觀察組60例和對照組48例，兩組于脾栓塞術后予基礎對癥支持治療，在此基礎上觀察組予聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療，對照組僅予利巴韋林抗病毒治療，兩組均治療24周。比較兩組治療4周、12周、24周后血常規、肝功能，以及抗病毒療效和不良反應發生情況。結果單因素重復測量方差分析顯示，觀察組除紅細胞外各項指標改善程度明顯優于對照組(P<0.05或P<0.01)，且隨檢測時間的變化各時間點白細胞、血小板、白蛋白、Child-Pugh評分、丙氨酸轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)和天冬氨酸轉氨酶(AST)比較差異有統計學意義(P<0.01)。多因素重復測量方差分析顯示，兩組白細胞、血小板、白蛋白、Child-Pugh評分、ALT、TBIL和AST比較差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。觀察組快速病毒學應答(RVR)、早期病毒學應答(EVR)、治療結束時病毒學應答(ETVR)和持續病毒學應答(SVR)率均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，且兩組基因1型和非基因1型患者各病毒應答率比較差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)；觀察組基因1型與非基因1型患者各病毒應答率比較差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，對照組僅SVR比較差異有統計學意義(P<0.05)。兩組治療期間不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論對于肝功能相對較好的失代償期丙肝肝硬化患者行脾栓塞術后給予聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療，可改善患者血常規和肝功能，病毒應答率高，且不良反應可控。

[關鍵詞]丙型肝炎；肝硬化；干擾素類；利巴韋林；抗病毒藥

[DOI]10.3969/j.issn.2095-140X.2015.09.016

失代償期丙型肝炎(丙肝)肝硬化一般指丙肝肝硬化發展到一定程度，超出肝功能的代償能力，臨床有明顯的病理變化[1]，其代償期治療以抗病毒為主，新近研究發現部分失代償期丙肝肝硬化患者也可行抗病毒治療[2-5]，為此本研究觀察此類患者采用聚乙二醇干擾素加利巴韋林抗病毒的療效，以探討其可行性，現將結果報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2011年1月—2013年12月我院就診的失代償期丙肝肝硬化脾功能亢進行脾栓塞術患者108例，其中男63例，女45例；年齡38~63(45.32±5.12)歲；失代償期病程為2~5(3.95±0.98)年；丙肝病毒(HCV)基因分型：基因1型37例，非基因1型71例。納入標準：所有患者丙肝抗體陽性，且脾功能亢進；均經肝功能、影像學、骨髓穿刺等檢查確診為肝硬化，無或少至中量腹腔積液及黃疸；失代償期丙肝肝硬化患者；脾大合并脾功能亢進；肝功能Child-Pugh分級均為A級和B級；無合并其他類型肝炎者；無自身免疫性等疾病者。根據治療方法的不同將所有患者分為觀察組60例和對照組48例。

1.2治療方法所有患者于脾栓塞術后，給予基礎保肝退黃、降酶、對癥支持，對照組給予利巴韋林(東華廣南藥業集體有限公司生產，批號：110202-140312)抗病毒治療，根據患者體重給藥，600～900 mg/d；觀察組在對照組治療基礎上加用聚乙二醇干擾素(上海羅氏公司生產，批號:20102832611-20139292830) 135~180 μg皮下注射，1次/周。兩組均治療24周。

1.3觀察指標觀察兩組治療4周、12周、24周后血常規、肝功能，以及抗病毒療效和不良反應發生情況及停藥后24周病毒應答情況。

1.4抗病毒療效標準[6]快速病毒學應答(RVR)：指治療4周時血清HCV-RNA經RT-PCR檢測低于檢測值下限(<50 U/ml)；早期病毒學應答(EVR)：指治療12周時血清HCV-RNA經RT-PCR檢測低于檢測值下限；治療結束時病毒學應答(ETVR)：指治療24周時HCV-RNA經RT-PCR檢測低于檢測值下限；持續病毒學應答(SVR)：指停藥后24周HCV-RNA檢測不到，血清HCV-RNA經RT-PCR檢測一直低于檢測值下限。復發：指治療結束時達到治療時病毒學應答，但停藥后24周HCV-RNA又高于檢測值下限。

2結果

2.1一般資料兩組性別、年齡、失代償期病程、肝功能Child-Push分級和基因型比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。兩組一般資料比較見表1。

2.2觀察指標重復測量結果分析對兩組觀察指標進行單因素(分組、時間因素)重復測量方差分析顯示，觀察組除紅細胞外各項指標改善程度明顯優于對照組(P<0.05或P<0.01)，觀察組隨檢測時間的變化各時間點白細胞、血小板、白蛋白、Child-Pugh評分、丙氨酸轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)和天冬氨酸轉氨酶(AST)比較差異有統計學意義(P<0.01)；對照組隨檢測時間的變化各時間點白細胞、Child-Pugh評分和ALT比較差異有統計學意義(P<0.05)。多因素重復測量方差分析顯示，兩組白細胞、血小板、白蛋白、Child-Pugh評分、ALT、TBIL和AST比較差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表1　失代償期丙型肝炎肝硬化脾栓塞術后兩組一般資料比較

注：對照組給予基礎、對癥支持及利巴韋林抗病毒治療，觀察組在對照組基礎上加用聚乙二醇干擾素治療

表2　失代償期丙型肝炎肝硬化脾栓塞術后兩組治療前后血常規、肝功能比較±s)

注：對照組給予基礎、對癥支持及利巴韋林抗病毒治療，觀察組在對照組基礎上加用聚乙二醇干擾素治療；ALT為丙氨酸轉氨酶，TBIL為總膽紅素，AST為天冬氨酸轉氨酶

2.3病毒應答率比較兩組病毒應答率見表3。觀察組RVR率為40.00%(24/60)、EVR率為63.33%(38/60)、ETVR率為85.00%(51/60)、SVR率為65.00%(39/60)，對照組RVR率為29.17%(14/48)、EVR率為45.83%(22/48)、ETVR率為64.58%(31/48)、SVR率為56.25%(27/48)，兩組比較差異均有統計學意義(χ2=6.032，P=0.022；χ2=5.372，P=0.031；χ2=5.163，P=0.032；χ2=5.022，P=0.035)。觀察組基因1型與非基因1型患者的RVR、EVR、ETVR和SVR率比較差異均有統計學意義(χ2=16.029，P<0.001；χ2=11.636，P<0.001；χ2=6.476，P=0.018；χ2=19.762，P<0.001)；對照組基因1型與非基因1型患者的RVR、EVR、ETVR率比較差異均無統計學意義(χ2=2.875，P=0.059；χ2=1.093，P=0.089；χ2=0.736，P=0.112)，但SVR比較差異有統計學意義(χ2=7.847，P=0.017)。兩組基因1型患者的RVR、EVR、ETVR和SVR率比較差異均有統計學意義(χ2=4.020，P=0.045；χ2=3.898，P=0.049；χ2=4.673，P=0.044；χ2=4.872，P=0.043)；兩組非基因1型患者的RVR、EVR、ETVR和SVR率比較差異均有統計學意義(χ2=5.763，P=0.027；χ2=10.993，P=0.001；χ2=10.736，P=0.001；χ2=4.732，P=0.043)。

2.4不良反應比較觀察組治療過程中發生發熱、頭痛、中性粒細胞下降、胃腸道反應8例，不良反應發生率為13.33%；對照組發生胃腸道反應和失眠4例，不良反應發生率為8.3%。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.837，P=0.577)。

表3　失代償期丙型肝炎肝硬化脾栓塞術后兩組病毒應答率比較[例(%)]

注：對照組給予基礎、對癥支持及利巴韋林抗病毒治療，觀察組在對照組基礎上加用聚乙二醇干擾素治療；與本組基因1型比較，aP<0.05，bP<0.001；與對照組同型比較，cP<0.05，dP<0.01

3討論

丙肝患者肝臟內HCV不斷復制導致病毒的持續感染，易引起肝硬化，肝炎病毒和肝硬化等原因常導致脾增大、脾功能亢進而發生門靜脈高壓，脾臟充血發生脾內纖維組織增生致凝血機制障礙和免疫力下降，加速肝硬化患者的肝功能惡化[7]。失代償期丙肝肝硬化患者病情常進展較快，病死率高，預后差。既往研究報道丙肝肝硬化患者一旦進入失代償期，則無法進行抗病毒治療，僅能予對癥治療。但近年來，國內外已試行失代償期丙肝患者的抗病毒治療，并取得了良好效果[8-10]。由于近年來干擾素治療失代償期丙肝肝硬化的絕對禁忌證有所變化，使得聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療失代償期丙肝脾栓塞術后患者具有可能性[10-12]。北京地壇醫院于2006—2013年篩選了肝功能相對較好的失代償期丙肝肝硬化患者進行聚乙二醇化干擾素α-2a聯合利巴韋林的抗病毒治療方案，結果顯示部分存在肝功能失代償期癥狀的HCV感染肝硬化患者可承受抗病毒藥物治療，且部分肝功能尚可且以門靜脈高壓為主要表現的失代償期肝硬化患者，經有效的治療，可以過渡至代償期肝硬化，并可維持一段時間，為緩解病情爭取了時間。本研究顯示，觀察組中白細胞、血小板、白蛋白、Child-Pugh評分、ALT、TBIL和AST隨時間變化而逐步改善，且觀察組除紅細胞外各項指標改善程度明顯。因此，失代償期丙肝肝硬化脾栓塞術后給予聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療，可為延緩肝損傷進展，降低終末期肝病或肝移植風險創造了條件[13]。

聚乙二醇干擾素為蛋白修飾劑聚乙二醇與干擾素α-2a結合而成，因其生物活性來自于結構中的重組人干擾素部分而不會出現蛋白酶水解現象，從而具有更高的生物活性和結構完整性，免疫原性與腎臟清除率更低[3]，較單純的干擾素來說其有更長的半衰期，有效減小了用藥后體內的峰-谷濃度差，從而達到更持久的抗病毒效果[10]。利巴韋林是合成的核苷類藥物，可抑制病毒的DNA和RNA復制，研究表明利巴韋林能降低丙肝患者血清ALT水平，甚至恢復至正常水平，并可改善肝內炎性壞死[4,7]。研究發現，在聚乙二醇干擾素治療HCV患者的Ⅲ期臨床試驗中，聯合利巴韋林治療組ETVR率比聚乙二醇干擾素單藥組高出10%(69% VS 59%)，SVR率更高(56% VS 29%)，提示利巴韋林在降低病毒復發方面的重要作用[8]。因此，聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林是目前慢性丙肝抗病毒治療的標準方案。肝炎肝硬化患者抗病毒治療的主要目標是取得較高的SVR，其是延緩病程進展和防止肝移植后再感染的基礎[14]。本研究觀察組SVR率為65.00%遠高于對照組的56.25%，同時觀察組的RVR、EVR、ETVR率亦遠高于對照組，提示在脾栓塞術后采用聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療失代償期丙肝肝硬化效果較佳。曾有研究報道基因1型的丙肝患者抗病毒治療效果不佳[15]，本文研究結果與此結論類似，本研究中兩組非基因1型患者的RVR、EVR、ETVR和SVR率均高于基因1型患者。

然而血液系統不良反應仍是聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林抗病毒療程中常見問題[16]。本研究觀察組以發熱、頭痛、中性粒細胞下降、胃腸道反應為主，而對照組以胃腸道反應和失眠為主，但兩組不良反應發生率比較無統計學意義。

綜上所述，在脾栓塞術后，對于肝功能相對較好的失代償期丙肝肝硬化患者可采用聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療，可改善患者血常規和肝功能，病毒應答率高，且不良反應可控，可針對患者自身情況進行個體化抗病毒治療。

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(收稿時間：2015-04-23修回時間：2015-06-26)

Observation of Antiviral Effect of Pegylated Interferon Combined with Ribavirin on Decompensated Hepatitis C Cirrhosis Patients after Splenic Embolization

XIONG Jin-hua, CAO Jian-biao, LI Shao-xiang, CHEN Li-qiang, FAN Gong-ren

(Liver Diseases Center of PLA， General Hospital of Beijing Military Area Command， Beijing 100700， China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the feasibility and safety of antiviral effect of Pegylated interferon combined with Ribavirin on decompensated hepatitis C cirrhosis patients after splenic embolization. MethodsA total of 108 decompensated hepatitis C cirrhosis patients after splenic embolization during January 2011 and December 2013 were divided into observation group (n=60) and control group (n=48) according to therapeutic method. All patients received basic supporting therapy, and then the observation group was treated with Pegylated interferon combined with Ribavirin, while the control group was treated with Ribavirin only. The therapic time in the two groups was 24 weeks. The results of routine blood test, liver functions, antiviral effects and incidence rates of adverse reactions in two groups were compared after treatment for 4, 12 and 24 weeks. ResultsOne-way Anova of repeated measures showed that improvements of all indexes in observation group were superior to those in control group excepted for red blood cell (RBC,P<0.05 orP<0.01), and the differences in values of white blood cell, platelet, albumin, Child-Pugh score, alanine transarninase (ALT), total bilirubin (TBIL) and aspartate aminotransferase (AST) in the two groups were statistically significant with the time went by at all time points (P<0.01). Multifactor Anova of repeated measures showed that the differences in values of white blood cell, platelet, albumin, Child-Pugh score, ALT, TBIL and AST in the two groups were statistically significant (P<0.05 orP<0.01). The rates of rapid virological response (RVR), early virological response (EVR), end treatment of virological response (ETVR) and sequential virological response (SVR) in observation group were significantly higher than those in control group (P<0.05), and the differences in all response rates between patients with non-genotype 1 and patients with genotype 1 in the two groups were statistically significant (P<0.05 orP<0.01). The differences in all response rates between patients with non-genotype 1 and patients with genotype 1 in the observation group were statistically significant (P<0.05 orP<0.01), while the difference in SVR rate between patients with non-genotype 1 and patients with genotype 1 in the control group was statistically significant (P<0.05). and the difference in incidence rate of adverse reactions in the two groups were not statistically significant (P>0.05). ConclusionThe antiviral effect of Pegylated interferon combined with Ribavirin on better decompensated hepatitis C cirrhosis patients after splenic embolization can improve the patients' routine blood and liver functions with higher virus-response rate and controllable adverse reactions.

[Key words]Hepatitis C； Liver cirrhosis; Interferons； Ribavirin； Antiviral agents

[文獻標志碼][中國圖書資料分類號]R512.63；R575.2A

[文章編號]2095-140X(2015)09-0077-05

[通訊作者]曹建彪，E-mail:caojianbiao@sina.com

[基金項目]中國肝炎防治基金會王寶恩肝纖維化研究基金(xjs201302)
[作者單位]100700 北京，北京軍區總醫院全軍肝病治療中心