急性腦梗死患者伴腦微出血的相關危險因素分析

王 維，王辰龍，呼 群，劉岳陽

腦微出血(CMB)是由于微小血管壁嚴重損害時血液通過血管壁漏出所致的、以微小出血為主要特征的一種腦實質亞臨床損害［1］。CMB 定義為磁共振梯度回波(gradient-echo，GRE)T2WI 序列上表現為均勻一致的直徑2～5 mm 的卵圓形信號減低區，周圍無水腫，需排除蒼白球鈣化、血管畸形、小血管的流空信號、氣體及鐵沉積所致低信號影［1］。CMB 患者臨床上常無明顯癥狀和體征，但以社區人群為對象的隊列研究發現，CMB 在人群中廣泛存在［2］。在腦梗死患者中，CMB 的患病率較高［3］。隨著CMB 負擔的增加，隨之發生腦出血的風險亦增加［4］。故本研究選擇急性腦梗死患者的臨床資料進行分析，旨在探討急性腦梗死患者伴CMB 的相關危險因素，為臨床的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續選取2012 年7 月～2013年12 月于民航總醫院神經內科住院的符合入排標準的急性缺血性卒中患者，共收集到121 例。本研究獲得民航總醫院倫理委員會批準，所有研究對象或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入標準 (1)發病72 h 內行頭部MRI及生化檢查;(2)臨床診斷為急性腦梗死，診斷均符合第六版《神經病學》診斷標準和TOAST 分型［5］。排除標準:(1)排除腦出血、腦腫瘤、腦外傷、血管瘤破裂及動靜脈畸形等腦器質性疾病;(2)安裝有心臟起搏器或有其他行MRI 檢查禁忌者;(3)因各種原因不能配合檢查者;(4)評估時間超過腦卒中癥狀起始后的72 h。

1.3 方 法 記錄患者的一般資料及生化檢查。通過直接詢問患者或其家屬獲得一般資料，記錄年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠狀動脈性心臟病等病史。

1.4 影響學檢查 應用德國Siemens 1.5T 超導型磁共振(型號為Avanto Ⅰclass)，支持行MR SWI 檢查所需的軟件。所有入組患者均行常規自旋回波(SE)序列T1WI、T2WI、液體衰減反轉恢復(Flair)、DWI 及SWI 檢查。SWI 參數為:偏轉角度:15°，重復時間/回波時間:49/40 ms，層厚:2 mm，視野:230 mm，256 ×256 矩陣，層間距0 mm。所得圖像由MRI 經驗豐富的醫生在不知患者病史情況下閱片，同時參考CMB 觀察者量表(BOMBS)［6］以提高不同研究者之間的一致性;經協商一致后，記錄CMB 的數目及分布。CMB 在GRE-T2* MRI 序列上定義為質地均一的，圓形或橢圓形直徑為2～10 mm低信號或信號缺失，邊界清楚、周圍無水腫，排除血管流空影、鈣化、海綿狀血管瘤等［1］，部分CMB 患者MR SWI 表現。腦白質疏松(leukoaraiosis，LA)定義為邊界模糊的直徑≥5 mm 的斑點狀或斑片狀區域，在T2WI 及FLAIR 序列上呈高信號，T1WI 序列上呈等或稍低信號［7］。腦白質疏松程度分級按腦白質疏松Fazekas 量表(0～6 分)進行評分［8］。它將腦室旁和深部白質病變分開評分兩部分的分數相加計算總分。腦室旁高信號評分:0 分:無病變;1 分:帽狀或者鉛筆樣薄層病變;2 分:病變呈光滑的暈圈;3分:不規則的腦室旁高信號，延伸至深部白質。深部白質信號:0 分:無病變;1 分:點狀病變;2 分:病變開始融合;3 分:病變大面積融合。

1.5 生化指標的測定 標本采集 囑受試者隔夜禁食和禁降糖藥物12 h，晨起空腹抽取肘靜脈血5 ml。枸櫞酸鈉抗凝血2 ml，供檢測糖化血紅蛋白用;不抗凝血3 ml 用作生化指標測定:血糖、血脂及同型半胱氨酸等。總膽固醇(total cholesterol，TC)參考值:2.80～5.18 mmol/L;高密度脂蛋白(HDL)參考值:1.04～1.55 mmol/L;低密度脂蛋白(LDL)參考值:2.1～3.37 mmol/L。采用高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)，參考值:4.0%～6.0%。血同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)的測定采用免疫比濁法，正常Hcy:5～15 μmol/L。本研究以同型半胱氨酸大于15 μmol/L 為高同型半胱氨酸血癥。

1.6 統計方法 采用SPSS 19.0 進行統計處理，計量資料符合正態分布的用均數±標準差()表示，組間比較采用t 檢驗，不符合正態分布的用中位數(四分位數間距)表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗;計數資料用頻數(百分數)表示，組間比較采用χ2檢驗，所有檢驗均以雙側P ＜0.05 為標準;并以是否伴有CMB 為因變量，將單因素分析中有統計學意義的變量納入多自變量，采用多因素Logistic 逐步回歸進行分析，以P ＜0.05 表示因素有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組間一般臨床資料比較 121 例急性腦梗死患者中男68 例，女53 例。其中有CMB 組患者51 例(42.1%)，年齡38～83 歲，平均(66.96 ±10.450)歲;無CMB 組患者70 例(57.9%)，年齡35～82 歲，平均(64.34 ±10.114)歲;121 例患者中合并高血壓94 例(77.6%)、糖尿病49 例(40.5%)、高脂血癥27 例(22.3%)、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病8 例(6.6%)(見表1)。

2.2 單因素分析 有無CMB 兩組間相關因素比較，其中年齡(t=1.386，P=0.168)、性別(χ2=0.247，P=0 .619)、高血壓(χ2=2.234，P=0.135)、高脂血癥(χ2=0.028，P=0.867)、糖尿病(χ2=3.045，P=0.081)、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(χ2=0.009，P=0.924)、高密度脂蛋白(t=0.885，P=0.378)以及低密度脂蛋白(t=-0.073，P=0.942)兩組間差異無顯著性，而總膽固醇(t=-2.269，P=0.027)、同型半胱氨酸(t=-3.347，P=0.001)、糖化血紅蛋白(t=-3.354，P=0.001)、腦白質疏松程度評分(Z=-7.187，P ＜0.001)兩組間差異具有顯著性(見表1、表2)。

表1 腦梗死患者中有無CMB 兩組間一般資料比較

表2 腦梗死患者中有無CMB 兩組間生化指標及影像學特點比較

表3 腦梗死患者合并CMB 的多因素logistic 回歸分析

2.3 Logistic 回歸分析 以急性腦梗死患者是否合并CMB 為因變量，以單因素分析中P ＜0.05 的因素為自變量，經共線性診斷分析得出自變量間不存在共線性，之后采用多因素逐步Logistic 回歸模型進行分析，以P ＜0.05 表示差異具有顯著性。結果顯示，同型半胱氨酸［比值比(odds ratio，OR)1.062，95%可 信 區 間(confidence interval，CI)1.001～1.128;P=0.048］、糖化血紅蛋白(OR 1.578，95% CI 1.167～2.134;P=0.003)以及腦白質疏松程度評分(OR 2.888，95% CI 1.934～4.312;P ＜0.001)為急性腦梗死患者CMB 發生的獨立危險因素(見表3)。

3 討論

CMB 是腦內微小血管病變所致的、以含鐵血黃素沉積為主要特征的一種腦實質亞臨床損害，臨床上一般沒有相應的癥狀和體征［1］。隨著影像學MR SWI 技術的廣泛使用，腦微出血現象越來越多地被發現，人們對微小血管出血的潛在危險認識也逐漸增多。有CMB 的患者相比較無CMB 的患者，更多的存在認知功能障礙，在記憶門診中發現在＞60 歲的患者中有很高的CMB 患病率，且隨著年齡增長而不斷增高［2］。在沒有分年齡層次的研究中，CMB 在無腦血管皮質群中，其發生率為4.7%;而在缺血性腦血管病患者中的發生率為52.0%［8］。因此，在急性腦梗死患者中，對CMB 危險因素進行分析，從而對CMB 的發生進行有效地干預，可為缺血性腦卒中的治療和預防提供有意義的指導。

本研究發現，CMB 組的HbA1c 水平較無CMB組明顯升高，分別為(7.418 ±2.144)%和(6.159 ±1.885)%，差異有統計學意義(P=0.001)，多因素Logistic 回歸分析后發現HbA1c 水平是CMB 發生的獨立危險因素。HbA1c 是血紅蛋白在高糖(如葡萄糖、6-磷酸葡萄糖或1，6-二磷酸果糖)的作用下緩慢連續的非酶促糖化反應的產物，其水平反映的是在檢測前2～3 個月的平均血糖水平，能更精確和穩定反應長期血糖控制水平，據報道HbA1c 的水平升高可增加心腦血管疾病患病的風險，與有無糖尿病無關［9］。既往有報道HbA1c 是伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)并CMB 的獨立危險因素，但目前還不清楚CMB 與糖尿病的相關性［10］。Heo 等［11］探討HbA1c 是否僅影響CADASIL 中的CMB，還是也影響其他腦卒中類型的CMB，為此設計了一組以639 例急性腦卒中患者為背景的實驗，其中有糖尿病247 例(38.65%)，結果發現HbA1c 和無糖尿病的小血管疾病無相關性，而與有糖尿病的小血管疾病呈負相關，其中包括CMB(P=0.02);但HbA1c 和任何血管類型的缺血性腦卒中都無獨立相關性，這與本研究結果不符。原因可能與糖尿病患者的血紅蛋白水平隨著年齡增長是逐漸降低的，而在本研究中并未將有無糖尿病區分開來。國內目前對于HbA1c 和CMB 的相關性研究尚缺乏報道，CMB 與HbA1c 確切的相關性尚需進一步加大樣本量，逐個分組來探討。

腦白質疏松(leukoaraiosis，LA)是由多種因素引起的一組臨床綜合征。影像學表現為白質部分邊緣不清的斑片狀低密度病變，在正常老年人中也占有一定比例，80 歲以上的老年人發病率可達100%。與年齡的增加、腦動脈硬化、腦組織缺血缺氧、糖尿病、高脂血癥、紅細胞增多癥、血管淀粉樣變性等多種因素相關。國外有研究發現腦微出血的發生和嚴重程度總是和腦白質稀疏正向相關［12］。但是也有不同結果報道認為腦白質病變與腦微出血無關［13］。國內有研究對636 例缺血性卒中患者CMB、腔隙性腦梗死及腦白質疏松進行評估，經Spearman 相關分析顯示，CMB 數目與腔隙性腦梗死數目以及腦白質疏松程度評分呈正相關(r=0.248，r=0.346，均P ＜0.001)［14］。

另有研究入選了247 例缺血性卒中患者作為研究對象，采用GRE-T2* MRI 技術按照有無CMB 將研究對象分為兩組，發現有CMB 組患者合并腔隙性腦梗死及腦白質疏松的比例高，兩組間差異具有顯著性(P ＜0.001)，并且隨著腔隙性腦梗死數目越多以及腦白質疏松程度越重，CMB 的數目也明顯增加(r=0.393，P ＜0.01;r=0.367，P ＜0.01［15］。本研究發現腦白質疏松程度為急性腦梗死患者CMB 發生的獨立危險因素，提示兩者之間可能有著共同的病理生理發生機制，CMB 可能為影像學上腦微小血管病變的另一個顯著性標志，但尚需進一步深入研究。

本研究發現，高同型半胱氨酸血癥為急性腦梗死患者CMB 發生的獨立危險因素。Hcy 是腦小血管病及癡呆的獨立危險因素。高Hcy 可造成血管內皮細胞損傷和功能異常，刺激血管平滑肌細胞增生，破壞機體凝血和纖溶系統平衡，影響脂質代謝而使機體處于血栓前狀態，最終導致心腦血管疾病發病的危險性增加［16］。Hcy 不僅損傷頸動脈這樣大血管的內皮細胞，同樣累及腦內深穿支小血管，從而導致不同類型腦梗死。既往研究發現，Hcy 與血漿β 淀粉樣蛋白有相關性［17］。血漿β 淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病(AD)及腦小血管病中亦起重要作用。Cullen 等［18，19］發現，含鐵血紅素沉積在AD 患者老年斑中較密集，而老年斑主要由β 淀粉樣蛋白沉積形成。因此，他們研究了含鐵血紅素與β 淀粉樣蛋白沉積之間的關系，結果發現，含鐵血紅素沉積與β淀粉樣蛋白沉積具有局部聚集性，且它們都較密集的分布于皮質，腦白質內的分布相對較少。

有研究對β 淀粉樣蛋白與血管壁膠原之間的定位分析發現，β 淀粉樣蛋白沉積于微血管周圍，綜合早期他們得出的含鐵血紅素亦沉積于微血管周圍這一結論，故而分析腦微血管破裂可能導致來自于微血管血流中的β 淀粉樣蛋白及紅細胞沉積于微血管周圍。當此類損害連續性發生，就會使微血管周圍含鐵血紅素及β 淀粉樣蛋白沉積逐漸增多，而CMB的病理學特征為含鐵血紅素沉積，這可能是CMB 形成的一種病理學機制，即腦微血管損害引起的CMB。本研究發現，高同型半胱氨酸血癥為急性腦梗死患者CMB 發生的獨立危險因素，應展開進一步相關研究明確其機制。

本研究尚存在不足:(1)研究對象入組標準的選擇:國際上類似的研究所選對象多限定為癥狀起始后24 h 以內，以排除抗血小板聚集、抗凝等抗血栓治療帶來的潛在影響［20］。但考慮大多數患者不能于24 h 內完成頭部MRI 檢查，故本研究對時間限定為發病后72 h，以盡量保證患者行頭部MRI 檢查時間統一，同時避免抗栓治療帶來的可能影響。(2)樣本量偏小:本研究入組121 例患者，較國外研究的數目偏少，這可能是本研究關于年齡、高血壓、血脂等因素分析無統計學差異的一個原因。(3)本研究為單中心的研究結果，需要多中心的研究來證實;并且本研究對象僅局限于急性腦梗死患者，未對不同時期、不同類型卒中以及不同病因的缺血性卒中進行分析，未對CMB 的嚴重程度進行分級;研究中生化指標值是否受采集時間影響;影像學結果是否與磁共振技術參數和檢測方法有關，而上述情況均可能使研究結果產生偏倚。

本研究通過對特定患病群體CMB 的相關因素進行分析，發現CMB 可能是多種因素共同作用的結果。有利于臨床醫生通過采集這部分患者的臨床資料，初步判斷患者合并CMB 的可能性，從而對制訂溶栓、抗栓等治療方案起到一定的指導作用。但本研究為一橫斷面研究，尚需要對CMB 的患者進行隨訪研究，進一步明確CMB 在腦梗死后出血轉化中的臨床意義。

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