血尿酸水平與糖尿病周圍神經病變的相關性研究

曹宏麗，郭 暉，王月娟

尿酸(uric acid，UA)作為嘌呤代謝的終產物，是人體內一種強效的水溶性抗氧化劑和自由基清除劑，其在機體內的作用是一把雙刃劍。血尿酸水平過高，可導致痛風、高血壓和心血管疾病以及卒中的發生風險增加;血尿酸水平過低，可能與多發性硬化、帕金森病、阿爾茨海默病等神經變性疾病的發病風險增加有關［1］。DPN 作為一種特殊的神經病變，其與血尿酸的關系尚不明確，本文就兩者的關系探討如下。

1 資料與方法

1.1 資料 選取吉林大學第一醫院二部內分泌科2011年1 月～2014 年1 月間住院的明確第一診斷為2 型糖尿病患者。入組標準:糖尿病診斷標準符合1999 年WHO 糖尿病診斷標準［2］。排除標準:(1)患有痛風、原發性腎病、腎功能不全、白血病、惡性腫瘤、惡性貧血、多發性骨髓瘤等可引起血尿酸升高的疾病。(2)服用利尿劑、阿司匹林、吡嗪酰胺、苯扎貝特、苯溴馬隆等促血尿酸排泄藥及抑制尿酸合成藥物者。符合上述條件的2 型糖尿病患者共1905 例，其中男性1047 例，女性858 例;年齡22～86 歲，平均年齡(53 ±3)歲。

1.2 方 法

1.2.1 DPN 篩查 DPN 診斷標準符合2009 年中國醫師學會制定的DPN 診斷標準［3］。本研究以震動覺及10 g 尼龍絲檢查作為DPN 檢查方法。所有振動感覺閾值(vibration perception threshold，VPT)均由同一操作者使用同一感覺定量檢查儀完成。操作步驟采用國際糖尿病足工作組方法［4］。判斷標準:VPT 0～15 V，為感覺正常;16～25 V，為振動覺減退;VPT ＞25 V，為振動覺喪失［5］。10 g 尼龍絲檢查［6］:以雙足拇趾、第4 足趾及第1、3、5 跖骨頭的掌面為檢查部位，將特制的10 g 尼龍絲一頭垂直接觸患者的檢查部位，用手按尼龍絲另一頭輕輕施壓，正好使尼龍絲彎曲，接觸皮膚時間1～1.5 s，詢問患者是否感到尼龍絲的刺激，如不能感覺則再試一次，兩次均不能感覺即判斷此點為陽性。各個部位檢測順序隨機。

1.2.2 血尿酸測定 受試者晚餐后禁食12 h，次晨空腹靜息時抽取肘正中靜脈血3 ml，立即加入EDTA 預處理的抗凝管中，及時送檢。高尿酸血癥診斷標準［7］:男性和絕經后女性血尿酸＞420 μmol/L，絕經前女性＞360 μmol/L。

1.2.3 不同尿酸水平的劃分標準 將收集的患者分為男性(男性及絕經后女性)組和女性(未絕經女性)組。按照血尿酸單位換算標準(1 mg/dl～60 μmol/L)將男性組血尿酸分成如下6 層:＜240 μmol/L、240～299 μmol/L、300～359 μmol/L、360～ 419 μmol/L、420～ 479 μmol/L、≥480 μmol/L。女性組血尿酸分為如下4 層:＜240 μmol/L、240～299 μmol/L、300～359 μmol/L、≥360 μmol/L。

1.2.4 統計學分析 利用SPSS 17.0 軟件進行統計學分析，計量數據以均數±標準差()表示;計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 DPN 與非DPN 患者高尿酸血癥發生率比較 DPN組HUA 的發生率為15.3%，非DPN 組HUA 的發生率為10.1%，DPN 組HUA 的發生率高于非DPN 組，差異具有統計學意義(P ＜0.05)(見表1)。

2.2 不同性別不同血尿酸水平的DPN 發生率 兩組患者按照尿酸水平由低到高分層，男性及絕經后女性組中，各層中DPN 的發生率分別為31.46%、29.82%、23.98%、34.09%、38.84%、37.83%。絕經前女性患者中，各層中DPN 的發生率分別為26.78%、8.20%、13.11%、71.43%。兩組結果顯示隨著血尿酸水平的增高，DPN 的發生率與血尿酸水平均呈現U 型曲線關系，即隨著血尿酸水平的增高，DPN 的發生率逐漸下降。男性及絕經后女性組中，當血尿酸水平居于300～359 μmol/L 范圍時，DPN 發生率最低。當血尿酸值≥360 μmol/L 時，DPN 發生率隨著尿酸水平升高呈上升趨勢。絕經前女性組中，當血尿酸值為240～299 μmol/L時，DPN 發生率達最低，當血尿酸水平≥300 μmol/L 且繼續增高時，DPN 發病率呈上升趨勢，不同尿酸水平之間DPN 發生率的比較具有統計學意義(P ＜0.05)(見表2、表3)。

表1 DPN 與非DPN 患者高尿酸血癥發生率比較

表2 男性及絕經后女性血尿酸水平與DPN 發病率的關系

表3 女性血尿酸水平與DPN 發病率的關系

3 討論

人體內存在抗氧化劑一促氧化劑尿酸鹽氧化還原穿梭系統，血尿酸在一定濃度范圍內具有抗氧化特性，對人體具有保護作用，但血尿酸水平過高時，則具有促氧化特性，成為致病因素［8］。鑒于尿酸在人體內的雙重作用，我們對1905例(男性1047 例，女性858 例)2 型糖尿病患者進行了回顧性分析，以探討尿酸水平與糖尿病周圍神經病變的關系。

本研究結果顯示，住院患者DPN 發病率為31%左右，低于其它相關文獻所報道的大于50%［9，10］。產生差異的原因考慮與本研究中所采用的DPN 檢查方法，其判定結果易被受試者的主觀因素影響有關。我們的結果表明DPN 患者HUA 的發生率高于非DPN 患者，提示2 型糖尿病患者中，高尿酸血癥可能參與了周圍神經病變的發生。兩組患者中，根據尿酸水平進行分層分析，其DPN 的發生率隨著尿酸水平的增加，均呈現先下降后上升趨勢。男性及絕經后女性組中，當血尿酸水平居于300～359 μmol/L 范圍時，DPN 發生率最低。當血尿酸值≥360 μmol/L 時，DPN 發生率隨著尿酸水平升高呈上升趨勢。絕經前女性組中，當血尿酸值為240～299 μmol/L 時，DPN 發生率達最低，當血尿酸水平≥300 μmol/L且繼續增高時，DPN 發病率呈上升趨勢。這一結果提示由于尿酸具有抗氧化及促氧化的雙重作用，在不同濃度時，其抗氧化和促氧化作用所占優勢不同，在我們的對于糖尿病周圍神經病變與尿酸的相關性研究中，發現似乎當男性及絕經后女性尿酸水平居于300～359 μmol/L，女性尿酸水平居于240～299 μmol/L 時，DPN 發病率最低，分析原因可能為在此區間內尿酸抗氧化作用處于優勢，對于周圍神經具有較好的保護作用，而當尿酸水平高于或低于這一區間時，其促氧化作用可能處于優勢，從而一定程度上參與或加重了糖尿病周圍神經病變的發生。國外對健康志愿者的研究發現，輸注尿酸可以提高血清抗氧化能力［11］。而尿酸的抗氧化作用在多發性硬化、帕金森病以及腦卒中等疾病的發生發展中也可能起到保護性作用［12～15］。因此，過低的尿酸水平可能會降低其對神經的保護作用。

本研究結果提示對于2 型糖尿病合并無癥狀高尿酸血癥的患者，在降低尿酸的治療過程中，從周圍神經系統并發癥的角度考慮，男性和絕經后女性最適宜的尿酸水平可能居于300～359 μmol/L 之間，而絕經前女性則居于240～299 μmol/L 之間，可能發揮尿酸抗氧化作用，起到神經保護作用。因此，在降尿酸過程中，尿酸水平可能并非越低越好，將尿酸水平控制在適宜水平，可能有助于減少DPN 的發生與發展。

［1］Alon A，Vivian E.Influence of serum uric acid levels on prognosis and survival in amyotrophic lateral sclerosis:a meta-analysis［J］.Neurol，2014，261:1133 -1138.

［2］World Health Organization.Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications:Report of a WHO Consultation.Part 1:diagnosis and classification of diabetes mellitus［M］.World Health Organization，Geneva，1999.

［3］胡仁明，樊東升.糖尿病周圍神經病變診療規范［J］.中國糖尿病雜志，2009，17:638 -640.

［4］Apelqvist J，Bakker K，van Houtum WH，et al.Practical guidelines on the prevention of the diabetic foot:based upon the International Consensus on the diabetic foot(2007)Prepared by the International Working Group on the diabetic foot.International Working Group on the Diabetic Foot(IWGDF)Editodal Board［J］.Diabetes Metab Res Rev，2008，24:181 -187.

［5］Young MJ，Breddy L，Veves A，et al.The prediction of diabetic neuropathic foot ulceration using vibratory perception thresholds.A prospective study［J］.Diabetes Care，1994，17:557 -560.

［6］Leonard DR，Farooqi MH，Myer S.Restomtion of sensation，reduced pain，and improved balance in subjects with diabetic peripheral neumpathy［J］.Diabetes Care，2004，27:168 -172.

［7］Hochberg MC，Smolen JS，Weinblatt ME，et al.Rheumatology，3rd ed［M］.New York:Mosby Press，2003.

［8］賈少丹，王顏剛，李慧鳳，等.不同尿酸濃度與氧化應激和內皮損傷指標研究［J］.中華內科雜志，2008，47(8):638 -641.

［9］Caluutt NA.Tolerating diabetes:an alternative therapeutic approach for diabetic neuropathy［J］.ASN Neuro，2010，2:215 -217.

［10］Boultonn JM，Vinik Al，Arezzo JC，et al.Diabetic Neuropathies:as tatement by the American diabetes Association［J］.Diabetes Care，2005，28(4):956 -962.

［11］Waring WS，Webb DJ，Maxwell SR.Systemic uric acid administration increases serum antioxidant capacity in healthy volunteers［J］.Cardiovasc Phailnacol，2001，38:365 -371.

［12］Chen H，Mosley TH，Alonso A.Plasma urate and Parkinson’s disease in the atherosclerosis risk in Communities(ARIC)study［J］.Am J Epidemiol，2009，169:1064 -1069.

［13］De Vera M，Rabman MM，Rankin J，et al.Gout and the risk of Parkinson’s disease:a cohort study［J］.Arthritis Rhearn，2008，59:1549 -1554.

［14］Hooper DC，Spitsin S，Kean RB，et al.Uric acid，a natural scavenger of peroxynitrite in experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1998，95:675 -680.

［15］Guerrero AL，Gutierrez F，Lglesias F，et al.Serum uric acid levels in multiple sclerosis patients inversely correlate with disability［J］.Neurol Sci，2011，32:347 -350.