3430 例觀察注射用丹參多酚酸凍干粉上市后臨床應(yīng)用安全性

高 穎，周 莉，尹 平，葉正良，郭家奎，殷曉莉，趙建軍，陳 民，韓祖成，閆詠梅，田軍彪0，袁棟才

近年來，隨著科技和認(rèn)知手段的提升，丹參酚酸類藥物得到了越來越多的研究［1～3］和更為廣泛的關(guān)注，其療效正被臨床專家所逐步接受。丹參類中藥注射劑，特別是中藥凍干制劑是近年來發(fā)展起來一類新的中藥制劑，作為非胃腸給藥制劑，其起效迅速，使用便捷，尤其適用于不便常規(guī)口服途徑給藥的患者，因而在臨床得到了愈來愈多廣泛應(yīng)用［4］，伴隨其暴露量的爆發(fā)式增加，其用藥安全性正日益受到行業(yè)及監(jiān)管部門的廣泛關(guān)注。

注射用丹參多酚酸凍干粉是于2011 年經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，國藥準(zhǔn)字Z20110011，由天津天士力之驕藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，主要成分為丹參多酚酸，功能主治為“活血通絡(luò)。用于中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)(輕中度腦梗死)恢復(fù)期瘀血阻絡(luò)證，癥見半身不遂、口舌歪斜、舌強(qiáng)言謇、偏身麻木等癥狀”。丹參類注射劑產(chǎn)品目前臨床應(yīng)用較多［5～7］，按照國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)(2012zx09101202)、《藥品注冊(cè)管理辦法》和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)規(guī)定［8，9］，在上市后進(jìn)行臨床研究，評(píng)價(jià)注射用丹參多酚酸用于缺血性腦卒中恢復(fù)期(瘀血阻絡(luò)證)的安全性。我們采用觀察性研究的方法，觀察和評(píng)價(jià)了來自全國63 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的3430 例患者，結(jié)果顯示，其臨床應(yīng)用安全性較高，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.466%，由于在臨床應(yīng)用中觀察到較多不規(guī)范操作或不合理用藥現(xiàn)象，給用藥安全增加了風(fēng)險(xiǎn)，提示綜合醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)中藥注射劑應(yīng)用的監(jiān)督、培訓(xùn)和指導(dǎo)，確保患者的臨床用藥安全。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 受試人群:從北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院牽頭的63 家中心在2012 年7 月～2013年7 月期間招募的，接受注射用丹參多酚酸治療的3430 例門急診及住院患者;納入標(biāo)準(zhǔn):符合西醫(yī)缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn);符合中醫(yī)中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)診斷標(biāo)準(zhǔn);病程在發(fā)病后2 w～6 m 之間;符合瘀血阻絡(luò)證辨證標(biāo)準(zhǔn);年齡30～70 周歲之間;自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):伴有神智障礙者(神志障礙或嚴(yán)重癡呆者);肝功能、腎功能異常(AST、ALT、TBIL或BUN、Cr 數(shù)值高于正常值上限)，心肌酶異常(CK或CK-MB 數(shù)值高于正常值上限)者;合并有其他嚴(yán)重循環(huán)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病者;已知對(duì)丹參類藥物過敏、對(duì)研究藥物的組成成分過敏或過敏體質(zhì)者;妊娠、哺乳者和有妊娠計(jì)劃者;有精神異常或醫(yī)生認(rèn)為不宜參加臨床研究者;合并梗死后出血轉(zhuǎn)化，或有出血傾向者，PLT 小于100×109/L 或APTT 大于對(duì)照值3 s 以上者;近1 m 參加其他臨床研究者。

1.2 試驗(yàn)方法 根據(jù)注射用丹參多酚酸藥品注冊(cè)批件要求，設(shè)計(jì)納入3300 例進(jìn)行開放隊(duì)列臨床研究，并進(jìn)一步研究和觀察本品臨床使用中各種潛在的安全性，包括上市前臨床試驗(yàn)已經(jīng)出現(xiàn)的各種不良事件(不良反應(yīng))以及中藥注射劑較為常見的不良反應(yīng)，其中重點(diǎn)觀察對(duì)各種變態(tài)反應(yīng)、全身及局部反應(yīng)以及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響，從而評(píng)價(jià)注射用丹參多酚酸用于缺血性腦卒中恢復(fù)期(瘀血阻絡(luò)證)的安全性。

1.3 安全性指標(biāo) 各項(xiàng)臨床及實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)，包括:不良事件發(fā)生率;生命體征治療前后變化;實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)治療前后異常變化;常規(guī)12 導(dǎo)聯(lián)心電圖前后變化。按照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》［10］及《中藥新藥臨床研究一般原則(征求意見稿)》［11］中ADR/ADE 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法，將“肯定”、“很可能”、“可能”的病例評(píng)價(jià)為不良反應(yīng)病例加以分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析方法 采用描述性分析方法對(duì)研究中出現(xiàn)的不良事件、不良反應(yīng)，以及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)療前正常但療后異常的情況進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及人口學(xué) 本試驗(yàn)計(jì)劃入組3300 例，采取多中心競爭入組方式納入病例，最終實(shí)際入組3430 例。入組患者中，男性患者共2047例(59.68%)，女性患者共1383 例(40.32%);漢族患者共3393 例(98.92%);非體力患者共2592 例(75.57%)(見表1)。

表1 納入患者的性別、年齡構(gòu)成的例數(shù)及百分比

2.2 過敏史 所有入組患者中有過敏史者135 例(占總數(shù)的3.94%)，其中青霉素過敏76 例(占過敏患者總數(shù)的56.29%)，為記錄到的主要過敏病史，此外對(duì)2 種以上物質(zhì)過敏者23 例(占過敏患者總數(shù)的17.04%)。

2.3 合并疾病及病史 所有入組患者中有2262 例患者(占總數(shù)的65.95%)有合并疾病，其中有1439 例(占總數(shù)的41.99%)合并使用降壓藥物，417 例(占總數(shù)的12.17%)合并使用降血糖藥物，896 例(占總數(shù)的26.15%)合并使用調(diào)脂藥物，1694 例(占總數(shù)的49.43%)使用抗血小板藥物，還有487 例(占總數(shù)的14.20%)使用其他藥物。

2.4 暴露時(shí)間 本研究中患者平均用藥時(shí)間(暴露時(shí)間)為13.87±1.07 d，中位用藥時(shí)間為14 d，97.43%的患者接受了14 d 用藥。

2.5 不良反應(yīng) 本次試驗(yàn)不良反應(yīng)為16 例29 例次，發(fā)生率為0.466%(16/3430)。不良反應(yīng)中重度不良反應(yīng)為0 例，中度不良反應(yīng)為10 例次(占所有不良反應(yīng)發(fā)生例次的34.48%)，輕度不良反應(yīng)為19 例次(占所有不良反應(yīng)發(fā)生例次的65.52%)，即大部分為輕度不良反應(yīng)。與藥物關(guān)系中，與藥物肯定有關(guān)的3 例4 例次，很可能有關(guān)的5例6 例次，可能有關(guān)的11 例19 例次。按MedDRA標(biāo)準(zhǔn)分類法進(jìn)行分類后，可見不良反應(yīng)主要集中在各類神經(jīng)系統(tǒng)、血管與淋巴系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)等類別。其中，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生5 例5 例次，主要表現(xiàn)為頭痛;血管與淋巴系統(tǒng)發(fā)生9 例9 例次，主要表現(xiàn)血壓不穩(wěn)定;胃腸系統(tǒng)發(fā)生2 例2 例次，主要表現(xiàn)為腹脹、嘔吐(見表2)。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生的分類統(tǒng)計(jì)［n(%)，MedDRA 標(biāo)準(zhǔn)］

3 討論

3.1 不良反應(yīng)情況 在納入本研究的3430 例病例中，發(fā)生不良反應(yīng)16 例，且均為輕度反應(yīng)，作為中藥注射劑類產(chǎn)品重點(diǎn)關(guān)注，免疫系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率僅4 例(0.12%)，屬偶見不良反應(yīng)且程度輕微，表明注射用丹參多酚酸凍干粉臨床應(yīng)用擁有良好的安全性。

3.2 臨床研究樣本分層和代表性 本研究選擇了華北、東北、華東、華南、西南等涵蓋全國大部分地區(qū)的總計(jì)63 家臨床中心開展本項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)研究，研究中心分布具有典型的區(qū)域代表性。研究期間，所招募受試者年齡分布29～83 歲，在這些患者中有2262 例患者有合并疾病，占比65.95%，其中有1439(41.99%)例合并使用降壓藥物，417(12.17%)例合并使用降血糖藥物，896(26.15%)例合并使用調(diào)脂藥物，1694(49.43%)例使用抗血小板藥物，還有487(14.20%)例使用其他藥物，上述年齡分布及合并疾病/用藥情況符合目前臨床上恢復(fù)期腦梗死患者的臨床特點(diǎn)，因此，認(rèn)為本次實(shí)驗(yàn)研究所選擇的人群樣本具有代表性，所獲得的結(jié)果可以外推至更廣泛人群。

3.3 研究方法設(shè)計(jì)與實(shí)施的討論 本項(xiàng)上市后安全性再評(píng)價(jià)臨床研究，采用了觀察性研究的設(shè)計(jì)方法，在研究過程中對(duì)不良事件和臨床實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)進(jìn)行了全面而詳細(xì)的采集和分析，其不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)和甄別率要超過一般性主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究，同時(shí)配合良好的臨床試驗(yàn)監(jiān)察和質(zhì)量管理，確保了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)、準(zhǔn)確、科學(xué)可靠。臨床研究期間設(shè)立的獨(dú)立安全性監(jiān)察小組(IDMC)，為不良事件、事件與臨床藥物關(guān)系，以及不良反應(yīng)分級(jí)等給出了支持并獲得了相對(duì)客觀的結(jié)果。因此，本項(xiàng)研究能夠客觀真實(shí)反映丹參多酚酸類產(chǎn)品的上市后不良反應(yīng)情況，為臨床用藥提供有益參考。

［1］Lee HJ，Seo M，Lee EJ，Salvianolic Acid B Inhibits Atherogenesis of Vascular Cells through Induction of Nrf2-Dependent Heme Oxygenase-1［J］.Curr Med Chem，2014，21(26):3095-3106.

［2］Sheng S，Wang J，Wang L，et al.Network pharmacology analyses of the antithrombotic pharmacological mechanism of Fufang Xueshuantong Capsule with experimental support using disseminated intravascular coagulation rats［J］.J Ethnopharmacol，2014，154(3):735-744.

［3］Tang H，Pan CS，Mao XW，et al.Role of NADPH Oxidase in Total Salvianolic Acid Injection Attenuating Ischemia-Reperfusion Impaired Cerebral Microcirculation and Neurons:Implication of AMPK/Akt/PKC［J］.Microcirculation，2014，21(7):615-627.

［4］張惠霞，陳建玉，宋 成.3414 例中藥注射劑不良反應(yīng)分析［J］.藥物警戒，2006，3(4):232-235.

［5］李學(xué)林，唐進(jìn)法，孟 菲，等.10409 例丹紅注射液上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究［J］.中國中藥雜志，2011，36(20):2783-2785.

［6］康阿龍，張 嫻，黃黎明，等.主動(dòng)集中監(jiān)測(cè)法評(píng)價(jià)700 例丹紅注射液臨床應(yīng)用的安全性［J］.中國藥物警戒，2012，9(6):360-363.

［7］唐進(jìn)法，李 學(xué).丹紅注射液不良反應(yīng)的文獻(xiàn)研究［J］.中國藥房，2011，22(3):261-263.

［8］SFDA《藥品注冊(cè)管理辦法》.局令第28 號(hào)，2007.10.1.

［9］SFDA《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》.局令第3 號(hào)，2003.9.1.

［10］《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》.中華人民共和國衛(wèi)生部令第81 號(hào)，2011.5.

［11］中藥新藥臨床研究一般原則(征求意見稿).國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，2012.