Bickerstaff 腦干腦炎和Miller Fisher 綜合征免疫調節治療療效的對比研究

王志麗，譚利明，趙 鑫，肖艷橋，仇東旭，楊 利

20 世紀50 年代，Bickerstaff 和Miller Fisher 分別描述了一系列表現為急性眼外肌麻痹、共濟失調的病例，并分別進行了命名:表現有急性眼外肌麻痹、共濟失調和腱反射減弱或消失的三聯征命名為“Miller Fisher 綜合征(Miller Fisher syndrome，MFS)”，而將表現有急性對稱性眼外肌麻痹、共濟失調伴有意識障礙和(或)錐體束征的一類疾病則命名“Bickerstaff 腦干腦炎(Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE)”［1，2］。且雙方認為兩者均與感染后自身免疫病因有關，發病機制與吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)類似。隨著特異性相同的抗GQ1b IgG 抗體在MFS 和BBE 患者血清中均普遍被發現，印證兩者存在共同的自身免疫性發病機制。且近年有關的大樣本病例研究表明MFS 和BBE 具有相似的臨床表現、共同的自身免疫性抗體、腦脊液均有蛋白-細胞分離現象，認為兩者密切相關并形成同一連續性自身免疫性疾病譜［3～7］。由于MFS 和BBE 均為臨床少見疾病，現今國內外均無隨機或非隨機前瞻性對照試驗了解各免疫調節治療方案治療BBE 和MFS 的確切療效。目前臨床上大多數MFS 和BBE 患者使用了免疫調節治療措施:免疫球蛋白靜脈注射(Travenous Immunoglobulin，IVIg)、血漿置換(Plasmaexchange，PE)和糖皮質激素等，各種免疫治療措施對疾病癥狀的改善及病程預后影響如何?BBE 和MFS 相比，兩者對免疫調節治療的反應有無差異?均尚不明確且有待研究。因此，現將湘雅二醫院和湘雅醫院2003～2013年收治的32 例BBE 和67 例MFS 患者的臨床資料進行回顧性對比分析，以明確免疫調節治療對BEE和MFS 的治療療效，同時比較兩綜合征對免疫調節治療反應的差異。

1 材料和方法

1.1 研究對象 回顧性研究湘雅二醫院和湘雅醫院2003～2013 年診斷為腦干腦炎和MFS 患者的病歷資料，并根據下述標準選擇BBE 和MFS 病例。BBE 入選標準:病程4 w 內出現進行性、相對對稱性的眼外肌麻痹和共濟失調，意識障礙或錐體束征陽性(反射亢進或病理征陽性)。MFS 入選標準:基于GBS 的診斷標準之上，病程4 w 內出現進行性、相對對稱性眼外肌麻痹和共濟失調，腱反射減弱或消失。兩者均排除腦干部位血管病變及腫瘤、多發性硬化、Wernicke 腦病、神經白塞氏病、肉毒素中毒、重癥肌無力、垂體卒中、血管炎、淋巴瘤、急性播散性腦脊髓炎和克雅氏病等［4，8～10］。最后入選符合BBE 診斷標準的患者32 例，符合MFS 診斷標準的患者67 例。

1.2 研究方法及預后評價 統計BBE 和MFS患者的年齡、性別等一般資料，主要臨床表現及輔助檢查結果、各治療方案開始時間及劑量療程、各癥狀改善及治愈時間、各癥狀完全緩解與否和死亡人數等，對兩綜合征中各免疫調節治療的療效及差異進行分析。同時本研究根據(1)患者眼外肌麻痹、共濟失調及意識障礙開始改善及完全治愈的時間(2)患者隨訪至少＞6 m 后是否明顯改善、完全恢復或復發(3)死亡人數及遺留癥狀患者的人數來評估患者的預后。因腱反射異常不影響患者日常生活且難以通過回顧性研究評價，故不列入本研究評估之列。

1.3 統計學方法 應用SPSS 17.0 軟件進行統計學分析。計量資料進行Mann-Whitney U 檢驗，計數資料采用χ2檢驗(Fisher 確切概率法)，多組獨立樣本使用Kruskal-Wallis 秩和檢驗，有顯著差異者進行Nemenyi 檢驗多重比較。癥狀改善及治愈時間用Kaplan-Meier 生存曲線分析法，并分別用log-rank檢驗評估。P 值為雙側檢驗，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床預后及隨訪情況 BBE 患者與MFS患者在平均住院時間、隨訪時間、眼外肌麻痹和共濟失調癥狀開始改善及治愈的中位時間上均無明顯差異(P＞0.05)。BBE 和MFS 患者各癥狀在病程16～20 d 開始改善。所有患者出院后均予以隨訪，平均隨訪時間＞1 y。至隨訪終點，兩組患者均未見復發病例。66 例MFS(98%)癥狀完全消失，1 例(2%)遺留有輕度的眼外肌麻痹和共濟失調癥狀。21 例BBE(66%)癥狀完全消失，2 例(6%)遺留有癥狀(1 例遺留共濟失調癥狀，1 例遺留意識障礙)，9 例患者死亡(其中5 例死于呼吸衰竭，4 例死于痰堵窒息、肺炎等并發癥)(見表1)。

表1 BBE 與MFS 的臨床預后

2.2 各免疫調節治療的療效的比較 BBE 和MFS 患者按不同治療方法劃分為以下各亞組:IVIg組、PE 組、激素組、IVIg+激素組、無免疫調節治療組(對照組)。在各個亞組間基本臨床特征的比較上，BBE 患者中IVIg 組、激素組、IVIg+激素組及對照組在性別、前驅感染和肢體乏力的構成上差異無統計學意義(P＞0.05);4 組在年齡、癥狀達高峰時間及開始治療的時間上總體無顯著性意義(P＞0.05)，因此BBE 患者各治療組間數據具有可比性。MFS 患者的IVIg 組、PE 組、激素組、IVIg 聯+激素組及對照組5 個治療組在性別、前驅感染和肢體乏力的構成上無明顯差異(P＞0.05);5 組在年齡、癥狀達高峰時間及開始治療的時間上總體無顯著性差異(P＞0.05)，因此MFS 患者各治療組間數據均具有可比性(見表2、表3)。

將BBE 和MFS 兩組中每例患者的眼外肌麻痹和共濟失調癥狀及BBE 患者的意識障礙癥狀從發病至開始改善的時間用Kaplan-Meier 生存曲線分析，并通過Log-rank 檢驗對各組生存曲線進行差別檢驗，結果顯示:(1)BBE 患者中IVIg 聯合激素治療組與對照組對比，聯合治療可加快BBE 患者意識障礙的恢復(P=0.031)，但對眼外肌麻痹及共濟失調癥狀無明顯加快作用(P＞0.05)。IVIg、激素單獨治療組與對照組對比，對BBE 患者意識障礙、眼外肌麻痹及共濟失調癥狀均無明顯改善作用(P＞0.05);另外，IVIg 治療組分別與激素組、聯合治療組對比，在BBE 患者意識障礙、眼外肌麻痹及共濟失調癥狀開始改善的時間上差異無統計學意義(P＞0.05)(見圖1～圖3)。(2)MFS 患者中IVIg、PE、激素及IVIg 聯合激素治療組分別與對照組對比，對MFS 患者眼外肌麻痹和共濟失調癥狀的改善均無明顯加快作用(P＞0.05)。另外，IVIg 治療組分別與PE 組、激素組、聯合治療組對比，在MFS 患者眼外肌麻痹癥狀開始改善的時間上無明顯差異(P＞0.05)(見圖4、圖5)。

表2 BBE 患者按治療分組后各亞組臨床特征的比較

表3 MFS 患者按治療分組后各亞組臨床特征的比較

圖1 BBE 患者意識障礙從發病至開始改善時間的Kaplan-Meier分析和Log-rank 檢驗，α1=0.554。截尾值表示患者死亡截止未觀察到癥狀改善的時間

圖2 BBE 患者眼外肌麻痹從發病至開始改善時間的Kaplan-Meier 分析和Log-rank 檢驗，α2=0.340

圖3 BBE 患者共濟失調從發病至開始改善時間的Kaplan-Meier分析和Log-rank 檢驗，α3=0.384

圖4 MFS 患者眼外肌麻痹從發病至開始改善時間的Kaplan-Meier 分析和Log-rank 檢驗，α4=0.706

圖5 MFS 患者共濟失調從發病至開始改善時間的Kaplan-Meier分析和Log-rank 檢驗，α5=0.393

3 討論

現今國際上多項隨機雙盲臨床對照試驗結果顯示IVIg 和PE 兩種治療措施治療GBS 療效顯著，IVIg 或PE 已被用于各種類型的GBS 治療，但其變異型--MFS 因發病率低，且疾病本身有自愈性傾向，IVIg 和PE 的確切療效尚缺少大樣本隨機雙盲對照實驗證據。既往有針對MFS 治療療效的回顧性研究，將IVIg 及PE 治療組與對照組進行比較，結果顯示兩治療措施對患者的病程預后均無明顯影響作用［11，12］。國際上評價糖皮質激素治療GBS 的療效主要基于典型GBS 的病例研究，單獨應用糖皮質激素治療GBS 無明確療效，但糖皮質激素對于GBS 的不同亞型比如其變異型MFS 的療效如何?暫無相關研究。同時基于BBE 的發病機制與GBS、MFS 類似，均為感染后自身免疫性疾病，臨床上常使用IVIg、PE 及糖皮質激素進行治療。目前國外暫僅有病例報道稱IVIg、PE、糖皮質激素及IVIg 聯合大劑量糖皮質激素對BBE 有效，但均未與無免疫調節治療組(對照組)進行比較及大樣本的研究，無法評估各治療措施的確切療效。本研究首次針對各免疫調節治療措施在BBE 和MFS 患者中的療效進行回顧性研究及對比分析。

目前研究認為MFS 和BBE 均為抗體介導自身免疫性疾病，從理論上講IVIg 可通過中和血清中致病性自身免疫性抗體，抑制自身抗體介導的補體激活，將有利于減輕神經損傷和加快病程恢復;PE 則可通過清除血清中非特異性自身免疫性抗體和補體，從而減少神經損傷，兩種免疫調節治療方案均有利于加快患者臨床癥狀的恢復［13］。但本研究結果顯示IVIg、激素對BBE 患者意識障礙、眼外肌麻痹、共濟失調癥狀的改善和緩解無明顯加快作用，IVIg、PE、激素、IVIg 聯合激素的免疫調節治療措施似乎對MFS 患者的癥狀改善及病程預后均無明顯促進作用，且絕大多數BBE 和MFS 患者無論使用免疫調節治療與否，眼外肌麻痹和共濟失調癥狀在發病的1 y后完全消失，與國外相關研究結果一致，這些均提示免疫調節治療似乎并不影響BBE 和MFS 的病程預后，推測可能與BBE 及MFS 本身具有良好的自然預后有關［9，14］。另外，本研究中僅IVIg 聯合激素治療可見明顯縮短BBE 患者的意識障礙的恢復時間，從而減少意識障礙所致的各種并發癥的發生機率，改善患者的近期不良預后。該治療作用的機制目前尚無相關研究，推測可能與兩者的聯合治療一方面抑制了致病性自身抗體的生成和補體的激活，另一方面中和了致病性自身免疫性抗體，效果得以加強有關。由于缺乏接受PE 治療的BBE 病例，本研究暫無法評估其療效。BBE 和MFS 患者對免疫調節治療的反應亦無明顯差別，從治療學方面推測可能與兩者免疫性發病機制和免疫反應的程度類似相關。

基于本研究結果，同時考慮到IVIg 和PE 昂貴的治療費用、潛在的副作用及MFS 良好的自然預后，目前暫不推薦應用IVIg 及PE 治療MFS［14］，但若進展為GBS，由于可能導致嚴重的軸索變性而出現嚴重病情變化可盡早使用IVIg 或PE［3，10，11］。另外，無論是口服潑尼松和靜脈甲強龍在既往的研究中均不能顯著加速治愈或影響GBS 的長期預后，國外指南均不推薦使用，且在本研究中亦未見明顯加快BBE 和MFS 患者疾病病程的恢復。雖然有隨機對照研究顯示IVIg 聯合大劑量甲強龍治療GBS 并不較單獨使用IVIg 效果好，本研究中BBE 組IVIg 聯合大劑量甲強龍治療可明顯改善患者意識障礙的恢復時間，聯合治療將有利于疾病病程的恢復，臨床上可考慮使用聯合治療措施［9］。

既往研究認為BBE 患者預后良好，但本研究中有9 例BBE 死亡(免疫調節治療組4 例，無免疫調節治療組5 例)，死亡人數占昏迷者的70%、需要機械通氣患者中的75%，推測可能與腦干網狀上行激活系統及呼吸中樞嚴重受累有關。另外有報道稱對于嚴重BBE 病例應在患者進展為昏迷之前使用免疫調節治療才有明顯療效［15］，較多的死亡病例推測可能與未盡早使用免疫調節治療有關。MFS 組未見死亡病例，且98%患者癥狀完全消失，與既往MFS 患者預后良好的研究結果一致。

目前國內外針對BBE 和MFS 患者的治療及預后的相關研究很少，故重點對免疫調節治療在兩綜合征中的療效進行了研究分析。基于本研究為回顧性研究，且樣本量較少，存在不可避免的局限性，亦可能存在一些患者因經濟、年齡或醫師經驗用藥等因素未使用免疫調節治療等，所得結論僅對臨床治療提供參考依據，還有待于遠期對BBE 和MFS 患者各免疫調節治療的療效進行多中心大樣本及前瞻性隨機對照臨床研究進行驗證，從而為今后的治療措施的選擇提供更加準確的指導。

［1］Fisher M.An unusual variant of acute idiopathic polyneuritis(syndrome of ophthalmoplegia，ataxia and areflexia)［J］.N Engl J Med，1956，255(2):57-65.

［2］Bickerstaff ER.Brain-stem encephalitis;further observations on a grave syndrome with benign prognosis［J］.Br Med J，1957，1(5032):1384-1387.

［3］Shahrizaila N，Yuki N.Bickerstaff brainstem encephalitis and Fisher syndrome:anti-GQ1b antibody syndrome［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84(5):576-583.

［4］Ito M，Kuwabara S，Odaka M，et al.Bickerstaff’s brainstem encephalitis and Fisher syndrome form a continuous spectrum:clinical analysis of 581 cases［J］.J Neurol，2008，255(5):674-682.

［5］王志麗，楊 利，譚利明.Miller Fisher 綜合征和Bickerstaff 腦干腦炎:抗GQ1b 抗體綜合征［J］.中國神經免疫學和神經病學雜志，2014，21(2):130-133

［6］孫 青，劉明生，崔麗英，等.Miller-Fisher 綜合征和Bickerstaff 腦干腦炎臨床及電生理特點［J］.中華神經科雜志，2012，45(10):702-705.

［7］吳 磊，吳衛平，黃德暉，等.Miller-Fisher 綜合征和Bickerstaff 腦干腦炎的臨床特點及鑒別診斷［J］.臨床神經病學雜志，2007，20(2).:84-86

［8］Odaka M，Yuki N，Hirata K.Anti-GQ1b IgG antibody syndrome:clinical and immunological range［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2001，70(1):50-55.

［9］Odaka M，Yuki N，Yamada M，et al.Bickerstaff’s brainstem encephalitis:clinical features of 62 cases and a subgroup associated with Guillain-Barre syndrome［J］.Brain，2003，126(Pt 10):2279-2290.

［10］Mori M，Kuwabara S，Yuki N.Fisher syndrome:clinical features，immunopathogenesis and management［J］.Expert Rev Neurother，2012，12(1):39-51.

［11］Mori M，Kuwabara S，Fukutake T，et al.Intravenous immunoglobulin therapy for Miller Fisher syndrome［J］.Neurology，2007，68(14):1144-1146.

［12］Bai HX，Wang ZL，Tan LM，et al.The effectiveness of immunomodulating treatment on Miller Fisher syndrome:a retrospective analysis of 65 Chinese patients［J］.J Peripher Nerv Syst，2013，18(2):195-196.

［13］Yuki N，Hartung HP.Guillain-Barre syndrome［J］.N Engl J Med，2012，366(24):2294-2304.

［14］Mori M，Kuwabara S，Fukutake T，et al.Intravenous immunoglobulin therapy for Miller Fisher syndrome［J］.Neurology，2007，68(14):1144-1146.

［15］Ozawa T，Onodera O，Inuzuka T，et al.Efficacy of early plasmapheresis in Bickerstaff’s encephalitis［J］.Intern Med，1998，37(11):986-989.