γ-氨基丁酸B 型受體抗體陽性邊緣性腦炎1 例并文獻復習

郭琳佳，劉文宏，沈光莉

邊緣性腦炎(LE)指可累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質等邊緣結構，以急性或亞急性發病，臨床表現以近記憶缺失、精神行為異常和癲癇為特點的中樞神經系統炎癥。Corsellis 等于1968 年首次提出“邊緣性腦炎”概念，認為與腫瘤相關，故又稱為副腫瘤邊緣性腦炎(PLE)［1］。2007 年Dalmau 等［2］提出自身免疫性“抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎”的概念以來，陸續有學者發現例如α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異 唑丙酸受體(AMPAR)、γ-氨基丁酸B 型受體(GABABR)等自身抗原，而這些抗神經元表面抗原抗體相關性LE 近年來備受關注，亦稱為神經元表面抗體綜合征［3］，可伴或不伴腫瘤，對免疫治療反應良好。其中抗GABABR 腦炎患者約60%合并小細胞肺癌(SCLC)［4］。

國外研究［5］顯示既往被診斷為傳統腫瘤神經元抗體(如Hu、Ri 及Yo 等)陰性的合并SCLC 的LE 患者腦脊液中70%抗GABABR 抗體陽性。目前國內鮮有報道，本研究報道1 例經病理檢查證實為SCLC 的GABABR 抗體陽性LE 并文獻復習。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者，男性，65 歲，主因“發作性呼之不應伴肢體抽動1 m，精神行為異常10 d”于2014 年9 月10日入院。患者1 m 前晨起突發呼之不應、四肢抽搐伴尿失禁。每次發作持續10 min 左右，癥狀自行緩解。30 min 后癥狀再發，基本同前，就診于當地醫院，給予丙戊酸鈉0.4 g(3/d)，患者未再出現抽搐發作。半月前將丙戊酸鈉減量為0.2 g(3/d)后2 d，患者再發全面性強直-陣攣發作，癥狀同前，間隔1～2 h 連續發作3 次再次就診于當地醫院，恢復丙戊酸鈉劑量抽搐仍隔日發作。10 d 前出現精神恍惚，行為異常，不認人，易激惹，間斷出現吸吮手指動作，雙上肢不自主抖動，癥狀持續不緩解。4 d 前無明顯誘因間斷出現低熱，最高體溫37.4 ℃，無流涕及咳嗽，無頭痛。病前1 d 夜間曾飲2 斤高度白酒。自發病以來，患者未再飲酒，飲食欠佳，體重無明顯下降。

既往史:患者體健，飲酒史40 y，每日約半斤白酒，吸煙史30 y，40 支/d。否認家族性遺傳病史。

入院查體:體溫36.6 ℃，脈搏70 次/分，呼吸18 次/分，血壓100/70 mmHg。內科查體:雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音。心率70 次，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及，腸鳴音3 次/分。神經科專科查體:神志清楚，言語流利，高級皮質功能減退，遠近記憶力減退，不記得早餐吃了什么，不記得自己生日，計算力差10-7=?，時間及空間定向力差，易激惹，有攻擊行為。顱神經(-)，四肢肌力5 級，四肢肌張力正常，雙側腱反射對稱()，病理反射未引出，腦膜刺激征陰性，余神經系統查體不合作。輔助檢查:入院前2 次外地住院期間共完成3 次頭部MRI(2 次平掃+1 次增強)，提示基底節陳舊腔隙性腦梗死，腦內無增強信號。腦電圖示低波幅快活動腦電圖。肺CT 提示慢支炎改變，雙下肺炎癥，肺門影增大原因待查。因患者躁動，精神異常明顯，故腰椎穿刺無法配合。

入院后經初步分析，老年患者，亞急性起病，首發癥狀為癲癇發作(全面強直-陣攣發作及可疑肢體肌陣攣樣抽動)，此后出現精神行為異常，記憶力減退，病前曾飲高度白酒，既往長期大量飲酒病史，頭影像學無特殊，首先考慮代謝性腦病-酒精中毒性腦病，鑒別診斷還應考慮:(1)副腫瘤性邊緣葉腦炎;(2)病毒性腦炎。

1.2 檢查方法 對患者進行常規檢查;重點繼續完善腫瘤篩查、血及腦脊液病毒抗體，腦炎相關自身抗體及Hu、Ri、Yo 等抗體篩查，長程視頻腦電圖監測、頭部MRI 及增強等。

2 結果

2.1 常規化驗檢查、腫瘤篩查及腦炎相關的自身抗體篩查 血、尿常規，肝腎功能，血糖、血脂及電解質檢查正常，自身免疫病7 項、血抗核抗體(ANA)、可提取性核抗原(ENA)等免疫學指標陰性。

血全套腫瘤標志物篩查:NSE 稍高18.48(0～17)，余腫瘤標記物均(-)。腦脊液常規、生化、細胞學及病毒(單純皰疹病毒、巨細胞病毒、風疹病毒等)抗體篩查均正常。血及腦脊液抗腦衰蛋白反應調節蛋白、Ma2 蛋白、Hu、Ri 及Yo 抗體均(-)。腦脊液IgG 稍高42.10 mg/L(10.00～40.00 mg/L)，腦脊液IgG 寡克隆區帶可疑陽性，腦脊液特異IgG 寡克隆區帶可疑陽性。血GABABR 抗體強陽性()，腦脊液GABABR 抗體為(+)。血及腦脊液抗NMDA、CASPR2、AMPA1、AMPA2、LGI1 抗體均(-)。上述抗體檢測采用歐蒙醫學實驗診斷股份公司提供的試劑盒(貨號FAll2d-1)。

2.2 影像學及電生理檢查 頭部MRI 顯示T2WI 和Flair 像可見右側顳葉內側、海馬片狀異常高信號，無增強效應(見圖1)。胸部CT+增強:右肺上葉炎癥?建議復查，左肺門及縱膈淋巴結腫大伴強化。長程視頻腦電圖監測:腦電背影以中高波幅的9～10 Hz 的α 波節律為主，腦電背景中有較多的低平快波，未記錄到明確癇樣波。

2.3 治療經過及預后 入院后調整抗癲癇藥物，給予得理多0.2～2/日，控制精神癥狀給予氯硝西泮2～3 mg，1次/晚及利培酮1 mg，1 次/日治療，以及泛昔洛韋0.25，3 次/日抗病毒、維生素B1+B6+B12及能量合劑治療。住院期間患者曾于入院1 w 后晚間暫停氯硝西泮2 d 后再次出現癲癇發作，經規律服藥后未再出現抽搐。但患者記憶力減退、精神行為異常仍改善不明顯。入院1 w 后復查頭部核磁發現右顳葉異常信號，入院10 d 后根據腦脊液回報結果，考慮GABABR 抗體陽性LE，給予靜脈丙種蛋白治療(IVIG，0.4 g/kg/d，連續5 d)，治療1 w 后，患者記憶力較前有明顯改善，可記得早餐吃了什么，記得孫女姓名，與人言語溝通較前順暢，情緒較前穩定，無攻擊行為，夜間可安靜休息。出院后4個月時隨訪，患者記憶功能同出院時水平，無癲癇發作，日常生活能力部分恢復，復查胸部CT 發現肺部占位，經病理證實為SCLC。

圖1 患者頭部MRI T2Flair 像，見右側海馬高信號(箭頭所指)，無增強效應

3 討論

抗GABABR 腦炎是近年來才被認識的一種自身免疫性疾病。可有典型的LE 癥狀，在患者的血清及腦脊液中可發現抗GABABR 抗體，對免疫治療效果較好，約60%的患者合并SCLC，本例患者診斷抗GABABR 腦炎后給予免疫治療癥狀明顯改善，結合文獻報道總結本病的診斷及治療要點，對臨床具有重要意義。

3.1 臨床特征 本病發病率無性別差異，患者亦可表現為典型的LE 癥狀，早期以癲癇發作為主要表現，也可出現記憶力減退和行為異常［4］。Romana 等［6］總結了20 例新診斷為GABABR 陽性患者的臨床特點后發現，其中17 例有癲癇發作，記憶力減退和意識模糊，臨床上符合LE 表現。余3例分別為1 例共濟失調，1 例癲癇持續狀態及1 例眼陣攣-肌陣攣綜合征(OMS)。95%的患者最終發展為LE。考慮到小腦可高密度表達GABABR，故抗GABABR 腦炎出現小腦受累癥狀(包括眼肌陣攣)便不足為奇。10 例(約50%)GABABR陽性的LE 患者合并SCLC，而腫瘤通常在出現LE 之后被發現。截止目前，國外報道的47 例患者中，27 例(58%)提示為副腫瘤綜合征［4，7，8］，除了1 例良性胸腺瘤和1 例黑色素瘤外，均為SCLC。比較是否合并SCLC 的兩組LE 患者后顯示，合并SCLC 組年齡偏大(66 歲vs 43.5 歲)。本例患者首發癥狀為癲癇發作，此后出現精神行為異常及記憶力減退，從臨床上符合LE 表現，患者年齡偏大，隨診3 個月發現SCLC，符合此病的典型特征。綜上，GABABR 抗體陽性多提示副腫瘤綜合征，對于年齡偏大，有長期吸煙史的LE 患者應重點篩查SCLC。

3.2 實驗室檢查

3.2.1 血清及腦脊液抗體 GABABR 抗體陽性是本病特異性的指標。多數情況下，GABABR 抗體陽性常提示副腫瘤。Yu YE 等［5］曾對10 例合并SCLC 且未檢測出傳統腫瘤神經元抗體(包括Hu、Ri 及Yo 等)的LE 患者進行臨床觀察，結果顯示:7 例患者血清和(或)腦脊液抗GABABR 抗體呈陽性反應，因此既往被診斷為抗體陰性的LE 患者，需警惕此類疾病的可能。普遍認為，作為腫瘤標志物的腫瘤神經性抗體(如Yo、Hu、Ri、Ma2 等抗體)通常不具有直接致病性，并且這些抗體陽性的副腫瘤性腦炎患者通常對免疫治療無效［9］，針對腫瘤治療是根本。本例患者的GABABR 抗體陽性而腫瘤神經性抗體陰性，隨診發現腫瘤，一方面提醒醫生在臨床中遇到懷疑LE 時，不僅要關注傳統腫瘤神經元抗體，更應想到檢測神經元表面抗體，為診斷提供依據以便及早獲得有效治療;另一方面我們推測，從本例患者良好的免疫治療效果看，GABABR 抗體在本例致病機制中可能起到更大作用。

3.2.2 影像學及電生理檢查 約66%的患者頭部MRI檢查Flair 序列顯示顳葉異常高信號［4］，仍有部分患者頭部影像學未見異常，故影像學陰性并不能排除此病。腦電圖通常無特異性。本例頭部核磁示單側顳葉內側受累，符合LE典型表現，腦電圖提示異常，可見低平快波，考慮與檢查前曾應用苯二氮卓類藥物干擾所致，未見明確癇樣波。

3.3 診斷及鑒別診斷 盡早明確診斷此病意義重大，因為無論副腫瘤性還是非副腫瘤性LE，絕大多數患者神經功能缺損癥狀均能從免疫治療中獲益［6］。Gultekin 等［10］于2000 年提出了PLE 的診斷標準。之后Graus 等對診斷標準進行修改［11］:(1)亞急性起病的短時記憶喪失、意識混亂、精神癥狀和癲癇發作;(2)邊緣系統受累的神經病理學證據或影像學證據，如MRI、SPECT、PECT;(3)排除其他病因所致的邊緣系統功能障礙;(4)出現神經系統癥狀5 y 內證實腫瘤的診斷或出現邊緣系統功能障礙的典型癥狀時伴有特征性抗體，如抗Hu、Ma2、CV2、amphiphysin、Ri 抗體等。約40%～50%的LE 患者無任何副腫瘤性或抗神經元性抗體［12］。目前關于抗GABABR 腦炎尚無統一的診斷標準。對于具有典型邊緣系統受累的臨床和影像學證據，腦脊液和(或)血清抗GABABR 抗體陽性可明確診斷。本例患者結合典型臨床表現、影像學及腦脊液特異性抗體陽性即可診斷此病。鑒別診斷還應與病毒性腦炎及代謝性腦病相鑒別，頭部MRI 及腦脊液相關檢查可以幫助鑒別。本例患者僅有短期低熱，無頭痛，腦脊液白細胞數一直正常，病毒抗體陰性，故排除了病毒性腦炎。由于患者有長期酗酒病史，病前1 d 曾飲高度白酒，入院前兩次頭部核磁均未見顳葉異常信號，故入院時曾不除外代謝性腦病-酒精中毒性腦病，但最終結合影像及腦脊液結果排除了該病。

3.4 治療與預后 目前關于LE 治療效果的文獻報道較少，根據現有臨床經驗主要以切除腫瘤、早期開始免疫抑制劑治療為原則。鑒于病毒感染可累及邊緣系統受累的患者，在不能完全排除病毒感染的情況下，應給與抗病毒治療，一旦排除感染因素應盡早開始免疫抑制治療［13］。本例患者入院即給予抗病毒治療，當腦脊液結果提示自身免疫性腦炎后停用抗病毒藥物，開始免疫抑制治療。

目前推薦的一線免疫治療包括甲強龍沖擊治療，靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)、血漿置換療法或三者聯合應用;二線免疫抑制劑為利妥昔單抗、環磷酰胺或二者聯合應用。Romana 等總結了19 例新診斷為GABABR 陽性患者的治療后顯示［6］，15 例接受免疫治療(包括激素、IVIg、血漿置換、利妥昔單抗、環磷酰胺或麥考酚酯)，其中3 例同時接受腫瘤治療(包括放療+化療)，1 例僅接受化療，3 例未接受任何治療。結果共有15 例對治療反應良好，其中7 例(約50%)患者癥狀通過免疫或腫瘤治療得到完全緩解，8 例患者癥狀部分緩解，而這15 例患者有9 例不合并SCLC，6 例合并SCLC，研究得出，無論副腫瘤性還是非副腫瘤性LE，絕大多數患者神經功能缺損癥狀均能從免疫治療中獲益。明確診斷后及時治療是患者獲得良好預后的重要因素。故對于疑似LE 患者，當抗體檢測陽性，應在積極尋找潛在腫瘤灶的同時，及時行免疫治療。本例患者經靜脈滴注IVIg 5 d 后臨床癥狀明顯好轉，未再有癲癇發作，進一步印證此病對免疫治療效果明顯。

研究提示無論患者神經功能是否已恢復正常，仍建議年齡超過18 歲的抗NMDAR、AMPAR 和GABABR 腦炎患者定期進行腫瘤檢測［14］，因為在這些疾病中腫瘤伴發率較高，盡早發現潛在腫瘤或腫瘤復發，可降低LE 復發率及改善預后;若首次腫瘤篩查結果呈陰性，應于3～6 個月后復查，此后4 y內每6 個月復查一次［15］。Romana 等研究顯示［6］:合并SCLC的GABABR 抗體陽性LE 患者相比于無腫瘤患者生存期更短(P=0.029)。本例患者入院時腫瘤標記物稍高，肺部CT未見明顯占位表現，隨訪3 個月后發現肺癌，目前暫未切除，遠期預后尚待臨床觀察。因此，提醒醫師在臨床工作中對治療有效，近期恢復良好的LE 患者，仍應注意定期隨訪。

綜上所述:對于(亞)急性起病的癲癇發作、精神行為異常以及邊緣系統受累的老年患者，應想到抗GABABR 邊緣性腦炎的可能。由于該病對免疫治療效果通常較好，應盡早完善血清及腦脊液的抗GABABR 抗體檢查并給予免疫治療。大多數抗GABABR 邊緣性腦炎患者，特別是老年人，可能合并潛在腫瘤，有必要定期隨診排查腫瘤，尤其是SCLC。

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