糖尿病患者不同病程狀態(tài)下血管內(nèi)皮功能的比較研究

黃薇，李茂蓉，陳芳，張曉蓉，劉英

[北京市海淀醫(yī)院(北京大學(xué)第三醫(yī)院海淀院區(qū)),a 內(nèi)分泌科，b 超聲科，c 圖書(shū)館，100080]

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·論著·

糖尿病患者不同病程狀態(tài)下血管內(nèi)皮功能的比較研究

黃薇a，李茂蓉a，陳芳a，張曉蓉b，劉英c

[北京市海淀醫(yī)院(北京大學(xué)第三醫(yī)院海淀院區(qū)),a 內(nèi)分泌科，b 超聲科，c 圖書(shū)館，100080]

[摘要]目的了解不同病程狀態(tài)下2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能損害的差異，并探討其與各危險(xiǎn)因素間的關(guān)系。方法選擇有或無(wú)血管并發(fā)癥的2型糖尿病患者各49例，年齡、體質(zhì)量指數(shù)相匹配的健康對(duì)照44例。采用高分辨血管超聲儀測(cè)定肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能(FMD)和硝酸甘油介導(dǎo)的非內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能(GTN)。同時(shí)測(cè)定受試者的血壓、血糖、糖化血紅蛋白、血脂及血尿酸。結(jié)果①糖尿病組與對(duì)照組比較，收縮壓、舒張壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、膽固醇(TC)、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、血尿酸均明顯升高(P<0.01或P<0.05)，高密度脂蛋白膽固醇明顯降低(P<0.01)。但收縮壓、舒張壓、TC及血尿酸，僅顯示糖尿病有并發(fā)癥組高于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)，而無(wú)并發(fā)癥組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在糖尿病兩組之間，收縮壓、舒張壓、HbA1c及病程，有并發(fā)癥組明顯高于無(wú)并發(fā)癥組(P<0.01)。②糖尿病組的FMD和GTN明顯低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)，有血管并發(fā)癥組更顯著低于無(wú)并發(fā)癥組(P<0.01)。糖尿病兩組的內(nèi)膜中層厚度與健康對(duì)照組相比均增厚(P<0.05)，而糖尿病有無(wú)并發(fā)癥組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。基礎(chǔ)血管內(nèi)徑三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能明顯降低，病程長(zhǎng)、有血管并發(fā)癥者降低更顯著。

[關(guān)鍵詞]糖尿病,2型；內(nèi)皮,血管;危險(xiǎn)因素

糖尿病患者合并動(dòng)脈粥樣硬化性病變的發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者，是2型糖尿病患者死亡的主要原因之一，而血管內(nèi)皮功能障礙，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起到了十分重要的作用。本研究旨在探討不同時(shí)期病程狀態(tài)下2型糖尿病患者內(nèi)皮功能損害的差異，以及與血糖、血脂等相關(guān)因素之間的關(guān)系。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2011年3月至2012年6月在我科住院的2型糖尿病患者98例，男58例，女40例；年齡30~70歲，平均年齡(52.7±10.4)歲。所有患者符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。為除外體質(zhì)量指數(shù)對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響，從本院職工及體檢中心選取年齡、體質(zhì)量指數(shù)相匹配的健康個(gè)體44例作健康對(duì)照組(對(duì)照組)。病例組分為兩組，至少合并一項(xiàng)糖尿病大血管或微血管病變者為有血管并發(fā)癥組，共49例。大血管病變包括：冠心病：明確診斷的心絞痛、心肌梗死或缺血性心電圖改變；腦血管病變及周?chē)懿∽儯晃⒀懿∽儼ǎ禾悄虿√禺愋砸暰W(wǎng)膜、腎臟病變。同期住院的除外上述情況者為無(wú)并發(fā)癥組，共49例。排除標(biāo)準(zhǔn)：免疫性血管炎；近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心臟、腦血管事件；急慢性感染；糖尿病急性并發(fā)癥等。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)，研究方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1檢測(cè)指標(biāo)所有受試者于隔夜清晨空腹測(cè)量身高、體質(zhì)量、血壓；取空腹靜脈血測(cè)量血糖(FBG)，肝、腎功能，總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、血尿酸(UA)，糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高壓液相色譜法。

1.2.2內(nèi)皮功能測(cè)定內(nèi)皮依賴(lài)的血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張率(FMD)和非內(nèi)皮依賴(lài)的血管擴(kuò)張率(GTN)。按照文獻(xiàn)報(bào)道方法[1],在20~26 ℃室溫下，受試者安靜仰臥10 min。采用彩色多普勒超聲診斷儀(philips iu22)，L12-5 MHz高頻探頭。患者右上肢外展15°，于右肘上2~10 cm范圍內(nèi)獲得肱動(dòng)脈縱切面最清晰圖像處固定探頭，并標(biāo)記位置。綁扎血壓計(jì)袖帶，測(cè)量靜息時(shí)舒張末期肱動(dòng)脈內(nèi)徑為基礎(chǔ)值(D0)。快速充氣加壓至270 mm Hg，4~5 min后快速放氣，于60~90 s內(nèi)測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)。休息10 min后舌下含服硝酸甘油0.5 mg，4~5 min后再次測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D2)。每次測(cè)量保證肱動(dòng)脈內(nèi)徑均取同一部位。FMD以(D1-D0)/D0×100%表示；GTN以(D2-D0)/D0×100%表示。

2結(jié)果

2.1一般資料的比較三組之間，年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。糖尿病組與對(duì)照組比較，收縮壓、舒張壓、空腹血糖、HbA1c、TC、TG、LDL-C、血尿酸均明顯升高(P<0.01或P<0.05)，HDL-C明顯降低(P<0.01)。但收縮壓、舒張壓、TC及血尿酸，僅顯示糖尿病有并發(fā)癥組高于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)，而無(wú)并發(fā)癥組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在糖尿病兩組之間，收縮壓、舒張壓、HbA1c及病程，有并發(fā)癥組明顯高于無(wú)并發(fā)癥組(P<0.01)。無(wú)并發(fā)癥組平均病程(4.5±4.2)年，有并發(fā)癥組平均病程(8.4±5.4)年，見(jiàn)表1。

2.2血管內(nèi)皮功能超聲檢測(cè)結(jié)果比較與對(duì)照組比較，糖尿病組FMD、GTN均明顯降低(P<0.05或P<0.01)，而有并發(fā)癥組更顯著低于無(wú)并發(fā)癥組(P<0.01)。糖尿病兩組的肱動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與健康對(duì)照組相比均增厚(P<0.01)，而糖尿病有無(wú)血管并發(fā)癥組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。基礎(chǔ)血管內(nèi)徑三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3相關(guān)性分析年齡、HbA1c、血尿酸與FMD之間存在負(fù)相關(guān)(r分別為-0.239、-0.196、-0.194，P<0.05)；HDL-C與FMD之間存在正相關(guān)(r=0.257，P<0.01)。年齡、空腹血糖、血尿酸、收縮壓、LDL-C、HbA1c、體質(zhì)量指數(shù)與GTN之間存在負(fù)相關(guān)(r分別為-0.348、-0.271、-0.264、-0.223、-0.213、-0.199、-0.169，P<0.05)，HDL-C與GTN之間存在正相關(guān)(r=0.381，P<0.01)。HDL-C和GTN與內(nèi)膜中層厚度之間存在負(fù)相關(guān)(r=-0.193、-0.171，P<0.05)，HbA1c與內(nèi)膜中層厚度存在正相關(guān)(r=0.195，P<0.05)。

表1　三組受試者基線資料

注：與糖尿病無(wú)血管并發(fā)癥組比較，aP<0.05；與健康對(duì)照組比較，bP<0.01，cP<0.05

表2　三組受試者血管內(nèi)皮功能超聲檢測(cè)結(jié)果

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05，bP<0.01;與糖尿病無(wú)血管并發(fā)癥組比較，cP<0.01

3討論

血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷與多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]，其不僅是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素，并且參與了后續(xù)一系列血管病變的發(fā)展[3-4]。2型糖尿病患者內(nèi)皮功能降低的確切原因尚不完全清楚。血管內(nèi)皮具有諸多生理功能，其中維持血管張力最為重要。一氧化氮(NO)被認(rèn)為是引起內(nèi)皮依賴(lài)性舒張血管最重要的因子。內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致NO合成下降，是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。高壓阻斷肱動(dòng)脈血流，又快速放氣，高血流量對(duì)肱動(dòng)脈形成剪切力，會(huì)增加瞬間NO活性，血管舒張，據(jù)此評(píng)估內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能。硝酸甘油是NO的前體物質(zhì)，其可直接刺激內(nèi)皮下平滑肌細(xì)胞，引起血管舒張，只與血管平滑肌功能狀態(tài)相關(guān)，據(jù)此評(píng)估血管內(nèi)皮非依賴(lài)性血管舒張功能。

肱動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能與心血管事件關(guān)系密切[5]。在新診斷的2型糖尿病患者及糖尿病前期患者當(dāng)中，即已存在內(nèi)皮功能受損[6-7]，并且FMD對(duì)大血管并發(fā)癥的早期預(yù)警更敏感[8]，而GTN更側(cè)重于顯示動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[9]。本研究結(jié)果證實(shí)這一結(jié)論，本研究糖尿病組的平均病程在4年以上，糖尿病組的FMD及GTN均顯著低于對(duì)照組，有并發(fā)癥組更顯著低于無(wú)并發(fā)癥組。

本研究以至少合并一種血管并發(fā)癥作為分組條件，則有并發(fā)癥組患者的病程、HbA1c、收縮壓、舒張壓均顯著高于無(wú)并發(fā)癥組。兩組的總膽固醇、TG、LDL-C、HDL-C水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組的平均病程是(4.5±4.2)年和(8.4±5.4)年，證實(shí)在血糖、血壓、血脂均控制不達(dá)標(biāo)狀態(tài)下，2型糖尿病平均病程超過(guò)5年，則合并血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)極高；在血脂水平無(wú)差異的情況下，即使平均病程接近10年時(shí)，高血糖及高血壓仍然持續(xù)加重內(nèi)皮功能損害。高血糖損害的重要靶器官就是血管內(nèi)皮；而高血壓的存在對(duì)糖尿病血管內(nèi)皮功能損傷有疊加作用。隨著病程延長(zhǎng)，更差的血糖及血壓的控制，會(huì)進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮功能的損傷，增加血管并發(fā)癥的嚴(yán)重程度，本研究的相關(guān)分析也顯示相同的趨勢(shì)。

頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)可作為大血管動(dòng)脈粥樣硬化的早期信號(hào)[10-12]。有研究顯示，CIMT在健康對(duì)照組、糖耐量受損組、糖尿病病程小于1年組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但病程大于5年組顯著高于前三組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。本研究結(jié)果顯示，糖尿病兩組的肱動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度均大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示在進(jìn)行FMD及GTN檢測(cè)時(shí)同時(shí)記錄并比較分析肱動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，在同一部位即可增加一項(xiàng)血管內(nèi)皮功能的評(píng)估指標(biāo)。肱動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與CIMT的相關(guān)性，及與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性，有待更多研究進(jìn)一步證實(shí)。若提前設(shè)計(jì)更規(guī)范嚴(yán)格的肱動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的檢測(cè)方法，有可能發(fā)現(xiàn)有并發(fā)癥組與無(wú)并發(fā)癥組的差異性。

在本研究中，HDL-C與FMD及GTN均呈顯著正相關(guān)，并且糖尿病組HDL-C顯著低于對(duì)照組，另外，HDL-C與肱動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明HDL-C對(duì)內(nèi)皮功能具有一定保護(hù)作用，為臨床探索升高HDL-C的治療方案提供一些證據(jù)。

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Comparative study of endothelial function in different course of diabetic patients

HuangWei*，LiMaorong，ChenFang，ZhangXiaorong，LiuYing

(*DepartmentofEndocrinology，BeijingHaidianHospital，Beijing100080，China)

[Abstract]ObjectiveTo understand the damage variance of vascular endothelial function in type 2 diabetes mellitus damage with different courses,and the relationship between damage of vascular endothelial function and each risk factor.MethodsForty nine type 2 diabetes with or without vascular complications were collected,and 44 cases of healthy were chosen as control group.Carotid flow-mediated vasodilation (FMD),and glyceryl trinitrate dilatation(GTN) were assessed by highresolution B-mode color vascular Doppler instrument.Blood pressure,glucose,HbA1c,blood lipid and blood uric acid were measured.Results(1) Compared with control group,the systolic pressure,diastolic blood pressure,fasting plasma glucose,HbA1c,TC,TG,LDL- C,blood uric acid were significantly increased (P<0.01 or P<0.05),while HDL- C significantly decreased (P<0.01) in diabetes group.But the systolic pressure,diastolic blood pressure,TC and blood uric acid,were higher than that in control group in diabetes with complications (P<0.05 or P<0.01),while there was no significant difference between no complications group and control group (P>0.05).Compared with no-complications group,the systolic pressure,diastolic pressure,HbA1c,and course of the disease were significantly higher in complications group (P<0.01).FMD and GTN were obviously lower in diabetes group (P<0.05 or P<0.01),and much lower in complications group (P<0.01).Intima-media thickness of diabetes was thicker than that in healthy controls (P<0.05),and there was no difference between complications group and no- complications group.Basis of blood vessel diameter among three groups had no significant difference (P>0.05).ConclusionVascular endothelial function was significantly reduced in patients with type 2 diabetes,reduced more significantly in patients with long duration and vascular complications.

[Key words]Diabetes mellitus,type 2；Endothelium,vascular;Risk factors

(收稿日期：2015-01-16)

中圖分類(lèi)號(hào)：R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.03.002

作者簡(jiǎn)介：黃薇，副主任醫(yī)師，Email：hdyynfm@163.com

基金項(xiàng)目：首都醫(yī)學(xué)科研發(fā)展基金(2009-3234)