明膠海綿顆粒與Embosphere生物微球栓塞治療原發(fā)性肝癌破裂出血對比觀察

楊 均，崔紅利，顏綦先，肖 瀟，周銀斌，潘大維，李 麗，尹昕茹，陳東風(fēng)，王 軍

原發(fā)性肝癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，臨床十分常見[1]。腫瘤破裂出血是原發(fā)性肝癌最致命的并發(fā)癥之一[2～4]。其起病急驟，明顯腹痛，出現(xiàn)腹腔內(nèi)出血的臨床表現(xiàn)乃至失血性休克，治療不及時，病死率高。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，特別是介入技術(shù)的發(fā)展，臨床治療效果有所改善。我們回顧性分析了我院收治的49例行經(jīng)導(dǎo)管選擇性肝動脈栓塞治療的原發(fā)性肝癌破裂出血患者的臨床資料，比較了明膠海綿顆粒與Embosphere生物微球兩種栓塞材料治療肝癌破裂出血的止血效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2009年1月～2014年12月住院的原發(fā)性肝癌破裂出血患者49例，經(jīng)B超、CT或MRI檢查診斷為原發(fā)性肝癌，并符合2011年衛(wèi)生部發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》的標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均有肝炎肝硬化。急診住院37例，住院期間自發(fā)性破裂出血12例。49例患者均出現(xiàn)腹部疼痛，5例患者出現(xiàn)失血性休克，44例患者經(jīng)腹腔穿刺抽出不凝固血性液體。術(shù)前患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 采用肝動脈化療栓塞術(shù)（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療。具體方法：所有患者均在血管介入室內(nèi)進(jìn)行。患者平臥，取腹股溝韌帶與股動脈交界處下方1～2 cm為穿刺點(diǎn)，2%利多卡因局部逐層麻醉，采用Seldinger技術(shù)常規(guī)行右側(cè)股動脈穿刺。對右側(cè)血管條件無法滿足手術(shù)需要者，則選擇對側(cè)股動脈穿刺。穿刺時見有血液噴出后，在電視監(jiān)視下放入導(dǎo)引導(dǎo)絲，置入動脈鞘，用1：5000肝素生理鹽水封管，置入5 F RH或Yashiro管。分別超選入左、右肝動脈后造影，以見到有造影劑外溢為診斷肝癌破裂出血的證據(jù)。使用導(dǎo)管校正法，采用DSA儀工作站 [美國通用電氣公司生產(chǎn)的（General Electric Company，GE）Innova 3100IQ數(shù)字減影儀]自帶程序測量病變血管直徑和腫瘤大小。根據(jù)測定的腫瘤大小，選擇栓塞劑的類型及數(shù)量。23例患者接受明膠海綿顆粒（杭州艾力康科技有限公司，常用規(guī)格為350～560μm、560～710μm和710～1000μm）栓塞；26例接受 Embosphere生物微球（美國Biosphere公司,常用規(guī)格為300～500μm、500～700μm、700～900μm）栓塞。在栓塞血管時，選擇稍大于出血血管直徑的栓塞劑，對出血血管直徑為600μm者，選擇700～1000μm大小的栓塞劑，與顯影劑碘普羅胺（優(yōu)維顯300）1：1混合后，在DSA下超選定位到腫瘤病變血管，在X線透視下緩慢推注，見顯影劑返流時即停止推注。再次造影，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有造影劑外溢時，則追加栓塞劑，直至無造影劑外溢為止。2例失血性休克患者，在加壓輸血、大量補(bǔ)液等抗休克治療的同時，插管，快速超選到病變血管并完成栓塞治療。

1.3 止血效果評價 在栓塞止血后，再次造影證明無造影劑外溢，則為即時止血。在栓塞止血術(shù)后7天內(nèi)，當(dāng)肝癌病灶再次發(fā)生出血則為再次出血。根據(jù)患者的情況，選擇再次TACE或者外科手術(shù)治療。

1.4 術(shù)后監(jiān)護(hù) 術(shù)后絕對臥床休息，監(jiān)測心率、血壓、血紅蛋白、腹部體征等情況，連續(xù)觀察7天。發(fā)現(xiàn)有再次出血征象時，立即行診斷性腹腔穿刺術(shù)，并進(jìn)行腹部CT檢查，明確是否有再次出血。對栓塞止血后一直未再出血者，于術(shù)后第7天復(fù)查腹部CT。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，計量資料以（）表示，采用 t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者Child分級情況 在接受明膠海綿栓塞患者23例中，肝功能Child A級 4例，其中男性3例，女性1例；Child B級15例，男性9例，6例；Child C級4例，男性3例，女性1例。在接受Embosphere生物微球治療的26例患者中，肝功能Child A級 4例，其中男性2例，女性2例；Child B級10例，男性4例，6例；Child C級8例，男性5例，女性3例。兩組患者Child分級以B級和C級為主，兩組間各項(xiàng)指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），臨床資料具有可比性。

2.2 兩組患者心率、血壓、血紅蛋白、病灶大小情況 明膠海綿組患者心率為（89.2±16.3）次/分，收縮壓（99.3±45.8）mmHg，血紅蛋白（79.4±20.4） g/L，病灶大小（4.8±1.8） cm；生物微球組心率（85.8±18.2）次 /分，收縮壓（97.1±51.3）mmHg，血紅蛋白（75.3±27.2）g/L，病灶大小（5.0±1.7）cm。兩組患者均有心率增快，血壓下降，血紅蛋白降低等表現(xiàn)，但兩組間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），兩組肝癌破裂出血患者瘤體直徑大小無明顯差異（P＞0.05）。

2.3 兩組患者止血情況 在明膠海綿治療組即時止血率為100%（23/23）。術(shù)后3天內(nèi)，2例患者出現(xiàn)心率加快，血壓下降，行診斷性腹腔穿刺術(shù)，抽出不凝固血性液體，行腹部CT檢查發(fā)現(xiàn)，其中1例為栓塞部位血管再次出血，因出血量大，轉(zhuǎn)外科行手術(shù)治療，另1例CT檢查提示病灶處有少許造影劑外溢，行Embosphere生物微球栓塞，立即止血，術(shù)后未再出血。術(shù)后第5天，1例患者再次因肝癌破裂出血，突發(fā)失血性休克死亡。明膠海綿組術(shù)后7天內(nèi)再次出血率為13.0%（3/23）；生物微球組即時止血率為100%（26/26）。術(shù)后第1天均無再次出血。術(shù)后第3天，1例患者出現(xiàn)心率和血壓的變化，行診斷性腹腔穿刺明確為再次出血，CT檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶處有顯著出血，病變血管較大，再次行血管介入治療，因微球栓塞效果不滿意，使用彈簧圈栓塞，栓塞后未再出血。術(shù)后7天內(nèi)均無出血患者。生物微球組術(shù)后7天內(nèi)再次出血率為3.8%（1/26）。兩組止血情況見表 1和圖 1、2、3。

圖1 肝癌患者，男，80歲，肝癌介入術(shù)后1年 CT見肝癌破裂出血

圖2 DSA造影 見右肝實(shí)質(zhì)性占位，腫瘤染色陽性，造影劑外滲，肝癌破裂出血。使用Embosphere生物微球栓塞止血

圖3 該患者栓塞后1月復(fù)查CT無瘤體破裂出血，瘤體中可見既往治療后碘酒存積

表1 兩組患者止血（%）情況比較

3 討論

我國人群中HBV感染率高，乙型肝炎肝硬化十分常見，肝癌占國人死亡原因中的第2位。肝癌破裂出血是原發(fā)性肝癌最致命的急性并發(fā)癥之一。有報道顯示其發(fā)生率為3%～15%，居腹內(nèi)實(shí)質(zhì)臟器自發(fā)性破裂的首位[5]。臨床上，肝癌破裂出血早期癥狀不典型，隱匿性強(qiáng)，常被誤診為低血糖、心肌梗死等，誤診率達(dá)15.0%～17.6%[6]。其特點(diǎn)是來勢兇猛、出血量大、病死率高、預(yù)后極差[7]。有文獻(xiàn)報道，若不及時治療，病死率高達(dá)60%～100%[8，9]。因此，早期診斷對積極有效的治療至關(guān)重要。

肝癌破裂可能與多種因素有關(guān)。腫瘤本身的因素包括瘤體大小、生長位置等。若肝癌瘤體大于5 cm，由于瘤體的自發(fā)性壞死，易發(fā)生破裂出血[10]。同時，肝癌生長于肝包膜附近，腫瘤侵犯包膜后即可發(fā)生出血[11]。若患者本身再受到外力打擊、劇烈活動、用力排便等刺激，則容易誘發(fā)肝癌瘤體破裂出血，加之肝硬化患者凝血功能異常，一旦出血，更難以凝固止血。肝癌破裂出血原因包括：①瘤體生長過速，血供相對不足，使腫瘤中心液化、壞死甚至并發(fā)感染，最終導(dǎo)致瘤內(nèi)壓力增高；②腫瘤因侵犯、壓迫其流出道或腫瘤中的動-靜脈瘺，導(dǎo)致局部靜脈壓力增高，使瘤內(nèi)淤血，壓力增高；③腫瘤內(nèi)部存在由腫瘤細(xì)胞形成的非內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管通道，因無內(nèi)皮細(xì)胞的屏障作用，液體以滲透方式進(jìn)入腫瘤，可造成局部壓力增高。

對于肝癌破裂出血，既往多選擇手術(shù)治療，但因肝癌患者多有肝硬化背景，常伴有大量腹水和凝血功能異常，且一般情況多較差，Child分級多為B級或C級，故手術(shù)切除風(fēng)險大[12]。非手術(shù)治療具有手術(shù)治療不可替代的重要作用[13～15]。隨著介入技術(shù)的進(jìn)步，血管介入治療與傳統(tǒng)的手術(shù)相比，在原發(fā)性肝癌破裂出血治療效果上已無明顯的差異[16，17]。血管介入止血較傳統(tǒng)外科手術(shù)止血具有止血可靠、安全度高、并發(fā)癥少、創(chuàng)傷較小，恢復(fù)更快等優(yōu)點(diǎn)[18]，已廣泛應(yīng)用于臨床。在治療原發(fā)性肝癌破裂出血栓塞材料的選擇上，目前尚未有統(tǒng)一規(guī)范。

本研究證實(shí)，明膠海綿和Embosphere生物微球即時止血效果均為100%，但明膠海綿組在7天內(nèi)更易發(fā)生再次出血，特別是在術(shù)后3天內(nèi)，是再次出血發(fā)生機(jī)率最高的時間點(diǎn)。明膠海綿組有3例（13.0%），而Embosphere生物微球組有1例（3.8%）在術(shù)后1周內(nèi)發(fā)生再出血。栓塞后再次出血的原因可能與肝內(nèi)病灶大小及血管直徑有關(guān)，也與患者依從性相關(guān)聯(lián)。另外，也可能與明膠海綿是一種中-短效栓塞劑，瘤內(nèi)血管壓力增加后加速其溶解所致，而Embosphere生物微球?yàn)殚L效栓塞劑，是在常規(guī)微球表面包裹膠原蛋白的丙烯酸樹脂制成的形態(tài)均一、表面光滑的醫(yī)學(xué)生物材料。它具有不易堵塞導(dǎo)管的特點(diǎn)，即使微球直徑大于微導(dǎo)管的直徑，微球也可以通過變形通過，能夠到達(dá)所需栓塞的血管終末端[19,20]。當(dāng)瘤內(nèi)血管壓力增高后，其更能增強(qiáng)栓塞效果，故Embosphere生物微球栓塞是肝癌破裂出血治療的更好選擇。

肝癌破裂出血病情兇險，血管栓塞效果明確，明膠海綿和Embosphere生物微球有同等的即時止血效果，但Embosphere生物微球栓塞治療后，再次出血風(fēng)險較明膠海綿栓塞治療后相對較少，值得臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

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