生命周期理論在清潔驗證中的應用

劉亞靜 智曉日 周 斯

（1.石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，河北石家莊050000；2.香港奧星集團，河北石家莊050011）

0 引言

國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2014年6月17日第2次發(fā)布了“確認與驗證”附錄征求意見稿，在更新的征求意見稿中提到“確認與驗證應當貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程[1]”。

根據(jù)ICH Q3的內(nèi)容，產(chǎn)品生命周期包括產(chǎn)品研發(fā)、技術轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、產(chǎn)品退市這4個階段。

本文將清潔驗證的第4階段定為“持續(xù)維護”只是相對目前的GMP發(fā)展來說，“持續(xù)維護”更具有詳細介紹的價值和意義。

圖1 清潔驗證各階段需要關注的方面

清潔驗證各階段需要重點關注的方面如圖1所示[2]。

1 生命周期第1階段：“方法開發(fā)”

方法開發(fā)應根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)、設備特點、生產(chǎn)工藝及所使用的原輔料等因素進行實驗室模擬，擬定清潔方法并制定清潔規(guī)程，對清潔人員進行操作培訓。

1.1 方法開發(fā)計劃

方法開發(fā)的第1步：制定清潔方法開發(fā)計劃，需要由清潔方法開發(fā)小組根據(jù)實際情況制定該計劃。清潔方法開發(fā)計劃中需要列出方法開發(fā)需要的各種資源。

1.1.1 人員

清潔方法開發(fā)需要投入人力資源。在方法開發(fā)計劃中應列明由哪個部門主導清潔方法開發(fā)工作，一般由研發(fā)部或QC人員進行。

1.1.2 設備

清潔方法開發(fā)需要的設備資源：

（1）必要的分析儀器，如高效液相儀、總有機碳分析儀、紫外色譜分析儀等，應注明其廠家、型號、色譜柱類型等。（2）清潔驗證涉及的設備名稱、設備用途需要列出。應對該產(chǎn)品生產(chǎn)過程中直接接觸設備、各設備的材質(zhì)進行介紹。

1.1.3 物料

清潔方法開發(fā)計劃中應列出需要使用的物料、溶液等資源，包括但不限于以下內(nèi)容：清潔劑的類型、流動相需要的溶劑、產(chǎn)品的物料組成。

1.1.4 方法

清潔方法開發(fā)計劃中應列出可能用到的方法，比如方法開發(fā)過程中的取樣方法、各設備的清潔方法類型、殘留取樣之后的分析方法。

1.1.5 環(huán)境

清潔方法開發(fā)需要一定的環(huán)境要求，因為環(huán)境不合格可能影響清潔的效果，因此方法開發(fā)實驗室應事先進行環(huán)境監(jiān)測并合格。

1.1.6 測量

測量對清潔方法開發(fā)來說至關重要，因為除了目視檢查外，還必須對清潔后的設備表面進行取樣檢測。

對方法開發(fā)階段來說，可能是對不同的材質(zhì)表面進行取樣并檢測，在開發(fā)計劃中需要提到必要的測試方法。

1.2 產(chǎn)品理化性質(zhì)分析

應根據(jù)產(chǎn)品各組分的具體理化性質(zhì)進行特定的方法開發(fā)工作。各物料的溶解度可能不同，有的易溶于水、有的易溶于酸或堿、有的可能易溶于熱水，因此對各物料進行理化性質(zhì)分析是非常重要的。

1.3 設備結(jié)構分析

質(zhì)量源于設計，如果一個設備在設計之初就沒有進行好的設計，存在很多清潔死角或者材質(zhì)粗糙，那么對清洗來說就是一個災難。因此，無論對藥品生產(chǎn)企業(yè)，還是對設備制造企業(yè)來說這一點都是非常重要的，尤其是設備制造企業(yè)，如果設備沒有經(jīng)過良好的設計，那么以后的銷量肯定是個大問題。對藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，選購設備之前應制定URS，并在URS中對設備的基本要求標示清楚，這樣才能夠避免將來的設備清洗出現(xiàn)問題。

1.4 實驗室可清潔研究

該步驟是根據(jù)產(chǎn)品理化性質(zhì)分析、設備結(jié)構分析選定幾個待定的清潔劑，在實驗室針對和產(chǎn)品接觸的不同材質(zhì)的模塊進行模擬污染以及清潔參數(shù)研究的過程。

清潔方法所選擇的每種參數(shù)，如清洗時間、作用力、清洗劑濃度和溫度，均需要附帶一定的成本。另外，某參數(shù)的變化可能引起其他參數(shù)成本發(fā)生相應改變。例如，投資固定成本提高，以便提供更好的清洗沖擊力和自動操作，可能會降低操作成本；清洗劑濃度降低將減少相應的成本。清洗時間具有直接和間接（或機會）成本，而且通常屬于最昂貴的參數(shù)。總之，清洗時間、作用力、清洗劑濃度和溫度，這幾個清洗參數(shù)密切相關，參數(shù)可以互相補充，從而獲得相同的清洗效果。

1.5 實驗室可清潔研究報告

在執(zhí)行完實驗室可清潔研究后應形成一份報告，報告應對實驗的整個過程和結(jié)果進行介紹，應至少包括以下方面：

（1）選定產(chǎn)品的目標殘留物；（2）選定的清潔劑名稱、濃度和使用方法；（3）各設備不同材質(zhì)的清潔情況；（4）各設備的基本的清洗參數(shù)，如清洗時間、壓力、溫度和流速等。

1.6 編制清潔標準操作規(guī)程（SOP）

可根據(jù)實驗室可清潔研究報告的內(nèi)容，有針對性地對各設備編制標準清潔規(guī)程草案。

1.7 中試研究

中試研究是根據(jù)企業(yè)開發(fā)的清潔規(guī)程（SOP）在中試車間進行中試規(guī)模的試驗，從而明確清潔工藝的關鍵工藝參數(shù)，并在清潔完成后取樣檢測設備表面是否達到預期效果，明確關鍵質(zhì)量屬性。

中試研究可以伴隨產(chǎn)品的中試活動進行，并形成方案和記錄。

2 生命周期第2階段：“技術轉(zhuǎn)移”

清潔工藝技術轉(zhuǎn)移是指清潔工藝在實驗室完成后需要向使用部門轉(zhuǎn)移的過程，或者某生產(chǎn)車間由于產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓引起清潔工藝的技術轉(zhuǎn)移過程。對清潔工藝的技術轉(zhuǎn)移過程通常需要進行以下工作：

2.1 清潔工藝技術轉(zhuǎn)移風險評估

一般來說清潔工藝技術轉(zhuǎn)移前應進行風險評估，其內(nèi)容可以包含：

（1）目的；

（2）范圍；

（3）職責；

（4）應規(guī)定各部門在清潔工藝技術轉(zhuǎn)移風險評估過程中的具體職責；

（5）清潔工藝風險評估工具和方法；

（6）風險評估過程；

（7）結(jié)論和建議。

2.2 清潔工藝技術轉(zhuǎn)移方案

清潔工藝技術轉(zhuǎn)移風險評估報告完成后即可進行技術轉(zhuǎn)移工作，技術轉(zhuǎn)移的整體流程應該形成清潔工藝技術轉(zhuǎn)移方案，可以包含以下內(nèi)容：

（1）目的。接收方能夠根據(jù)接收的清潔工藝資料，完成符合新車間工藝要求的清潔工藝，并對其進行相應的風險控制，確保新車間生產(chǎn)的設備清潔及產(chǎn)品質(zhì)量符合預期要求。

（2）范圍。描述清潔工藝技術轉(zhuǎn)移的范圍，包括涉及的產(chǎn)品清潔方法及設備。

（3）職責。應明確公司各部門在清潔工藝技術轉(zhuǎn)移中的具體職責。

（4）法規(guī)要求。清潔工藝轉(zhuǎn)出方和接收方均需要評估清潔方法的法規(guī)符合性方面的具體要求。

（5）EHS方面的要求。在清潔工藝技術轉(zhuǎn)移中，應評估清潔工藝中對環(huán)境有重大影響的工序、對操作人員的健康和安全有重大影響的工序或物料，以及需要對特殊防護的崗位和防護用品進行明確，為接收方進行組織生產(chǎn)的準備工作以及清潔工作提供依據(jù)。

（6）變更管理。在技術轉(zhuǎn)移清潔工藝部分的執(zhí)行過程中，若出現(xiàn)變更，必須及時記錄，并按照公司相應的變更管理規(guī)程進行處理。

（7）偏差管理。在技術轉(zhuǎn)移清潔工藝部分的執(zhí)行過程中，若出現(xiàn)偏差，必須及時記錄，并按照公司相應的偏差管理規(guī)程進行處理。

（8）總結(jié)。最后應對清潔工藝技術轉(zhuǎn)移的完成時間、完成情況等進行總結(jié)。

3 生命周期第3階段：“驗證階段”

清潔驗證生命周期的第3階段的內(nèi)容包括：清潔驗證計劃、清潔驗證風險評估、清潔驗證分析方法以及清潔驗證方案和報告[3]。

該階段的內(nèi)容已經(jīng)被很多制藥企業(yè)所執(zhí)行并且較為成熟，本文不再進行介紹。

4 生命周期第4階段：“持續(xù)維護”

驗證不是一次性的行為，對于驗證結(jié)束后投入正常使用的清潔工藝，應持續(xù)地進行監(jiān)控或維護，以保證驗證后的工藝能夠持續(xù)有效地清潔設備，保證車間的正常運行。一般來說，清潔工藝的持續(xù)維護階段的開展應從以下幾個方面進行考慮：

4.1 驗證狀態(tài)維護計劃

驗證狀態(tài)的維護對于設備、工藝或系統(tǒng)始終處于“驗證的”和“受控的”狀態(tài)是非常關鍵的，也是GMP所要求的[4]。

驗證狀態(tài)維護計劃中應對產(chǎn)品生產(chǎn)線所涉及的所有設備的清潔方法進行記錄，并定期監(jiān)測清潔效果。監(jiān)測方法、監(jiān)測周期、相應的可接受標準均應該在維護計劃中列明，并應有相應的記錄表格。

4.2 再驗證方案

新版GMP認證熱潮已過大半，很多企業(yè)都已經(jīng)通過了新版認證，認證后清潔驗證也就進入了再驗證階段。

清潔驗證類似于可持續(xù)工藝確認，在認證結(jié)束后應進行監(jiān)控。監(jiān)控不是簡單的監(jiān)督，而是需要采用電導率檢測、TOC檢測等手段進行定期分析匯總數(shù)據(jù)的過程。是否進行再驗證，可以根據(jù)這些數(shù)據(jù)進行分析，如果以往的清潔效果一直維持在較好的狀態(tài)，清潔再驗證甚至可以只做1個批次，再驗證周期可以先定為1年。如果數(shù)據(jù)足夠穩(wěn)定，該周期還可以延長。但是通常來說，如果發(fā)生以下情況，那么就需要分析是否馬上進行再驗證：

（1）車間清潔人員發(fā)生大量變化；（2）生產(chǎn)設備發(fā)生變化；（3）清潔方法變更；（4）產(chǎn)品主要成分變更供應商；（5）增加其他產(chǎn)品。

4.3 SOP更新

SOP更新的目的是為了更好地清洗設備。由于人員對清洗方法的認識加深、自動清洗設備的引入都可能引起SOP更新，該變化需要經(jīng)過確認才可生效，且SOP更新生效后需要重新執(zhí)行清潔驗證工作。

5 結(jié)語

在2014年歐盟和中國出臺的一些法規(guī)中可以看到“生命周期”出現(xiàn)的頻率越來越多，可以預見清潔驗證生命周期的開展也是未來的一項重要工作，期望本文能為制藥企業(yè)相關的人員提供一定的幫助。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［S］.

［2］智曉日，賈曉艷.基于生命周期建立清潔驗證文件體系的方法［J］.機電信息，2014（29）.

［3］何國強.制藥工藝驗證實施手冊［M］.化學工業(yè)出版社，2012.

［4］PDA TR29 Point to Consider for Cleaning Validation（2012）［S］.