純化水管道分配系統設計探討及其系統消毒

王永忠

（廈門朝陽生物工程有限公司，福建廈門361024）

0 引言

《中國藥典》中制藥工藝用水包括飲用水、純化水、注射用水、無菌注射用水。純化水作為制藥生產過程中大量使用的工藝用水，對藥品生產和用藥者的安全至關重要。制藥工藝用水是制備注射用水、潔凈蒸汽的原料水，可用于各種化學試劑、診斷試劑的配制；用于各種儀器、設備、容器的清洗等。

純化水分配系統經過多年發展和企業的應用實踐，從單一向各用水點供水，發展到一整套純化水的分配系統設計方案，包括：供水設計、流量設計、管道設計、無菌設計、溫度設計以及各種理化指標、微生物指標的控制設計等。

1 法規要求

1.1 《中國藥典》

《中國藥典》中對純化水的質量要求如表1所示[1]。

1.2 GMP

藥品生產質量管理規范（2010年修訂）中有關純化水的規定（第5章第6節）[2]：

第97條：水處理設備及其輸送系統的設計、安裝、運行和維護應當確保制藥用水達到設定的質量標準。水處理設備的運行不得超出其設計能力。

表1 《中國藥典》對純化水的質量要求

第98條：純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應當無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設計和安裝應當避免死角、盲管。

第99條：純化水、注射用水的制備、貯存和分配應當能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環模式，注射用水可采用70℃以上保溫循環。

第100條：應當對制藥用水及原水的水質進行定期監測，并有相應的記錄。

第101條：應當按照操作規程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關記錄。發現制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規程處理。

2 方案設計

參照2010版《藥品GMP指南》廠房與設備章節的分配系統設計[3]和ASMEBPE—2005的Part MJ Material Joining[4]。

2.1 系統描述

純化水儲存和分配系統描述如下：純化水由純化水設備生產，并接入純化水儲罐，儲罐作為滿足系統要求用水量緩沖之用。純化水電導率通過在線儀表檢測，如果純化水電導率高于標準要求，監控儀表發出警報信號并反饋PLC，同時PLC控制在線的組合閥門，將不合格水排放，或者進行重新處理。

合格的純化水輸入儲罐，通過分配系統，供給各純化水使用點。

純化水循環回路中安裝有雙板熱交換器，熱源介質為工業蒸汽。為了保證整個系統微生物含量，管路系統應定期進行滅菌。通過純水循環回路的換熱器將純化水加熱至80℃以上，并在80℃的狀態下，保持2 h。在滅菌過程中，管路和罐內的溫度、電導率等參數將被自動記錄；所有使用點的閥門必須保持關閉狀態。滅菌過程完成之后，通過換熱器冷卻純化水至一定溫度后排放。

2.2 技術描述

純化水分配循環系統供應生產車間的純化水使用點。

純化水采用變頻恒壓輸送泵根據瞬間用水量的大小實現自動變頻控制，當監測到管道回路末端的流速＜1.0 m/s時，增大循環水泵的頻率。

在純化水系統循環泵出口設有在線隔膜式壓力表，便于直觀地看到泵的運行狀況是否正常。

在純化水管道系統的出水和回水口均設計了取樣口，以便隨機檢測水質情況。

在循環的末端設有氣動隔膜閥來根據在線電導的檢測情況作出回罐與排放的切換，當電導率合格時，打開進水閥，關閉排放閥，水流回儲罐；當電導率不合格時，打開排放閥，關閉進水閥，水排放并發出報警信號。

在純化水主回路設有一臺換熱器進行巴氏滅菌并維持生產循環溫度。

所有水平管道均設計有0.5%～1%的坡度，以便于管道排盡。

所有的選型設備將滿足每年24 h/d、7 d/周的工作強度要求。系統的主要設備如下：衛生級純化水循環泵、雙板式換熱器、各類閥門、控制系統及各類儀表。

2.3 純化水循環管路

純化水循環管路如圖1所示。

3 純化水水質控制指標

按照2010版《中國藥典》要求，制藥企業純化水水質指標控制項目包括：總有機碳、細菌內毒素、微生物限度、pH、電導率、易氧化物、重金屬、硝酸鹽、亞硝酸鹽和氨。除了微生物、細菌內毒素2個指標以外，其他可以通過制水工藝來得到控制。

GMP認證檢查條款3401：純化水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和繁殖，并且該項為“關鍵項”，可以看出在符合質量標準的同時，更強調了對微生物的控制。

4 純化水的使用特點

純化水作為制藥生產過程中的重要原輔料，其使用特點主要有：

（1）通常是連續生產的原料。（2）難以在使用前安排批次發放。（3）微生物檢查結果滯后于水的使用。

5 系統設計

在系統設計方面，除了在制水設備上可控制的項目外，在貯存和分配系統中有效控制微生物方面應考慮的措施有：（1）盡量維持高的管道流速；（2）使用表面光滑的管道；（3）安裝在線紫外消毒和周期性消毒裝置；（4）使用衛生級閥門；（5）將死角和隱蔽處減到最少；（6）以ASMEBPE的標準進行施工。

5.1 管徑對水質的影響及利弊

純化水在管道內的流速與不銹鋼管道的直徑有直接的關系。一般采用的管徑有：同一管徑、漸變縮小管徑、送回水不同管徑。各種管徑對水質的影響及利弊如下：

5.1.1 同一管徑的管道

水到各個使用點后，越到管道后端，其管道內的流量就越小，其流速也越小，有可能會＜1 m/s，有微生物滋生的風險。

5.1.2 漸變縮小管徑

采用這種方式設計的管道，保證其后段管道也有較高的流速，但在管路上增加使用點時，不能滿足使用點流量的需求。

5.1.3 送、回水不同管徑

較大直徑的送水管，較小直徑的回水管。對使用點的用水量和管道內流速皆能滿足，微生物的風控最小。

5.2 流速的設計

5.2.1 流體的流動狀態與雷諾數

純化水在管道內流動，一般有層流、湍流以及混合流狀態，一般以雷諾數為指標來判定流動狀態。

雷諾數較小時，黏滯力對流場的影響大于慣性力，流場中流速的擾動會因黏滯力而衰減，流體流動穩定，為層流，Re＜2 300；若雷諾數較大，慣性力對流場的影響大于黏滯力，流體流動較不穩定，流速的微小變化容易發展、增強，形成紊亂、不規則的紊流流場，其Re＞4 000；當Re＞10 000時，所有流體都處于湍流狀態。

只有流體真正處于穩定的湍流狀態下，流體中的質點才不至于停留在管壁上。因此，在設計時，Re＞10 000是設計純化水管道管徑必須達到的條件。

5.2.2 設計流速的確定

在流速的設計確定上，各國的規范不盡相同，但一般都在1 m/s以上。

ISPE推薦流速大于3 ft/s。防止營養物聚集和細菌黏附在管壁所需要的流速要超過3 ft/s或雷諾數大于湍流值，并指出清除生物薄膜所需的流速高于15ft/s。相關文獻“循環的干管流速宜大于1.5 m/s[5]”。

因此，目前大多數制藥企業在設計管道時，普遍采用雷諾數Re＞20 000來設計，并能保證管道中不利微生物附著生長的狀態，送回水管道的管徑和流量更符合實際需要。

5.2.3 分配系統設計實例

某用水車間最大供水量為45 m3/h，最大耗水量為35 m3/h，回水量為10 m3/h，出水流速為3 m/s。共有19個用水點，系統采用變頻供水泵供水。根據相關文獻給水進行計算[6]。

5.2.3.1 管徑的計算

送水管徑D的計算：

式中D——送水管直徑，m；

V——供水量，m3/h；

S——流速，m/s。

送水管選用外徑76 mm、內徑72.8 mm，符合設計條件。

同樣，回水管選用外徑50.8 mm、內徑47.5 mm。

5.2.3.2 回水管流速的計算

回水管流速S的計算：

式中S——流速，m/s；

V——回水量，m3/h；

D——回水管直徑，m。

5.2.3.3 雷諾數Re的校驗

當不用水時，循環管道中的流量最小，送回水管道流量V=10 m3/h。

此時送水管道的流速：

式中S——流速，m/s；

V——回水量，m3/h；

D——送水管直徑，m。

水在25℃時的運動黏度為0.905 5×10-6m2/s。

式中S——流速，m/s；

d——水管直徑，m；

v——運動黏度，m2/s。

結論：設計能滿足對微生物控制的設計要求。

6 系統消毒

6.1 系統周期性消毒裝置

6.1.1 消毒分類

目前，各藥廠周期性殺菌裝置主要分類如下：（1）化學消毒：臭氧、雙氧水消毒等；（2）熱水消毒（80℃巴氏消毒）。

6.1.2 巴氏消毒的特點

因化學消毒在操作上較麻煩，化學殘留較難測定，故使用的廠家不多。目前，主流的消毒方式是采用熱水消毒（80℃巴氏消毒）。

巴氏消毒有以下特點：

（1）在線監控滅菌溫度。

（2）連續的溫度記錄，簡化了消毒確認。

（3）消毒以后無需進行消毒介質殘留的測定。

（4）清毒過程能自動操作。

（5）熱具有很強的空穿透能力，能傳遞到墊圈、隔膜閥片的小縫隙等化學消毒劑難以有效到達的部位。

（6）消毒以后微生物不易反彈。有文獻記載：用雙氧水消毒以后5～6 d，微生物數目開始不斷反彈，用熱水消毒（1次/30 d），微生物數目7個月后保持在0或接近于0。

6.2 硬件設計

按純化水的工藝要求，選用衛生級雙管板換熱器，為巴氏消毒提供熱源。安裝在循環管路回水入貯罐前，系統配置相應的自動溫度控制元件。

衛生級雙管板換熱器特點如下：

（1）換熱器采用無縫鋼管，316 L材質；（2）雙管板設計，杜絕交叉污染；（3）產品接觸的內腔能全排空，換熱管內無死角；（4）與產品接觸部位表面粗糙度＜0.5μm。

6.3 某項目純化水分配系統的巴氏消毒與微生物的監測情況

時間：2012年10月—2013年12月。

取樣口：總回水口、貯罐。

檢測方法：微生物限度法（2010版《中國藥典》）。

6.3.1 薄膜過濾法

采用薄膜過濾法，濾膜孔徑應不大于0.45μm，直徑一般為50 mm，若采用其他直徑的濾膜，沖洗量應進行相應的調整。選擇濾膜材質時應保證供試品及其溶劑不影響微生物的充分被截留。濾器及濾膜使用前應采用適宜的方法滅菌。使用時，應保證濾膜在過濾前后的完整性。水溶性供試液過濾前先將少量的沖洗液過濾以潤濕濾膜。為發揮濾膜的最大過濾效率，應注意保持供試品溶液及沖洗液覆蓋整個濾膜表面。供試液經薄膜過濾后，若需要用沖洗液沖洗濾膜，每張濾膜每次沖洗量不超過100 mL，總沖洗量不得超過1 000 mL，以避免濾膜上的微生物受損傷。

取相當于每張濾膜含1 g、1 mL或10 cm2供試品的供試液。用pH7.0無菌氯化鈉—蛋白胨緩沖液或其他適宜的沖洗液沖洗濾膜。沖洗后取出濾膜，菌面朝上貼于營養瓊脂培養基或玫瑰紅鈉瓊脂培養基或酵母浸出粉胨葡萄糖瓊脂培養基平板上培養。每種培養基至少制備一張濾膜。

6.3.2 陰性對照試驗

取試驗用液1 mL照上述薄膜過濾法操作，作為陰性對照。陰性對照不得有菌生長。

6.3.3 培養和計數

培養條件和計數方法同平皿法（此處略），每片濾膜上的菌落數應不超過100個。

6.3.4 菌數報告規則

以相當于1 g、1 mL或10 cm2供試品的菌落數報告菌數。若濾膜上無菌落生長，以＜1報告菌數（每張濾膜過濾1 g、1 mL或10 cm2供試品），或＜1乘以最低稀釋倍數的值報告菌數。

6.3.5 微生物檢測數據

微生物檢測數據如表1所示，微生物趨勢如圖2所示。

表1 微生物檢測數據 單位：cf u/mL

圖2 微生物趨勢圖

6.3.6 結論

經過15個月的跟蹤檢測，在跟蹤期內2個取樣口的樣品水的微生物都在規定的限度內（100 cfu/mL以內），采用每個月1次的巴氏滅菌能有效控制微生物的滋生和發展。

7 結語

醫藥純化水管道分配系統的前期設計非常關鍵，整個系統的設計質量，直接影響到工程項目的投資、運行穩定性和微生物的可控性以及GMP法規的符合性。一套良好的分配系統是制藥企業工藝用水水質良好的保證和基礎。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京：中國醫藥科技出版社，2010.

[2]國家食品藥品監督管理局.藥品生產質量管理規范（2010年修訂）[S].

[3]國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南：廠房設施與設備[M].北京：中國醫藥科技出版社，2011.

[4]ASME BPE—2005[S].

[5]GB50457—2008醫藥工業潔凈廠房設計規范[S].

[6]GB50073—2001 潔凈廠房設計規范[S].