腎損傷分子-1對肝硬化繼發腎功能損害早期預測的價值

羅俊華，吳 娜

(廣州軍區武漢總醫院干部病房一科，武漢 430070)

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·論 著·

腎損傷分子-1對肝硬化繼發腎功能損害早期預測的價值

羅俊華，吳 娜

(廣州軍區武漢總醫院干部病房一科，武漢 430070)

目的 探討腎損傷分子-1(KIM-1)在肝硬化繼發腎功能損害早期預測的價值。方法 選取肝硬化患者104例，其中合并肝腎綜合征(HRS)32例。所有患者按肝功能Child-Pugh積分分級，A級22例，B級32例，C級50例。另選取健康體檢者20例作為對照組。測定外周血KIM-1水平，進行KIM-1診斷HRS的ROC曲線分析，并將KIM-1與估算腎小球濾過率(eGRF)、胱抑素-C(Cys-C)、血肌酐(Scr)進行相關性分析。結果 肝硬化患者隨著Child-Pugh分級的上升，eGRF逐漸下降，血KIM-1的水平逐漸升高(P<0.05)。肝硬化并HRS患者血KIM-1水平明顯高于單純肝硬化患者(P<0.01)。KIM-1診斷HRS的ROC曲線下面積為0.850 (P<0.01)。KIM-1與Cys-C、Scr呈正相關(r分別為0.178、0.129，P<0.01)，與eGFR呈負相關(r=-0.396，P<0.01)。結論 血KIM-1有助于肝硬化繼發腎功能損害的早期監測，對預防HRS的發生、發展具有重要的臨床價值。

肝硬化； 腎功能不全； 腎損傷分子-1

肝硬化患者隨著疾病進展，常不同程度地出現腎功能異常，若不能早期、準確地診斷與干預，最終必導致肝腎綜合征(HRS)。因此準確掌握肝硬化患者的腎功能狀態具有重要的臨床意義。腎損傷分子-1(KIM-1)是早期腎損傷的敏感、特異的生物標志物之一[1]。本研究檢測肝硬化患者血KIM-1的水平，探討血KIM-1在肝硬化繼發腎功能損害時的早期診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2012年2月至2013年10月在感染內科及干部病房就診的肝硬化患者104例，診斷符合2000年9月第十一次全國病毒性肝炎會議所定標準[2]。所有入選者均經臨床實驗室及影像學或活檢等證實無腎臟疾病，所有患者未使用腎毒性藥物。其中男76例，女28例，年齡32～86歲，平均(54.8±15.2)歲。單純肝硬化者(非HRS組)72例，肝硬化并HRS者(HRS組)32例。按肝功能Child-Pugh分級，A級22例，B級32例，C級50例。另隨機選取同期體檢健康者20例作為健康對照組，其中男14例，女6例，平均(51.6±14.7)歲。本研究符合廣州軍區武漢總醫院倫理委員會所制訂的倫理學標準并獲得批準，受試者均簽署知情同意書。

1.2 檢測指標 所有受試者取清晨空腹肘靜脈血，由本院生化室HITACHI7080全自動生化分析儀測定血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)，根據年齡、性別和Scr按照改良的MDRD公式估算腎小球濾過率(eGRF)[3]。同時采用酶聯免疫吸附法檢測血KIM-1、Cys-C水平(試劑盒均購自武漢博士德生物工程公司，按試劑盒說明操作)。

2 結 果

2.1 不同Child分級的肝硬化患者Scr、BUN、eGRF及KIM-1、Cys-C的比較 與健康對照組比較，肝硬化Child-Pugh B、C級患者eGRF明顯下降，血KIM-1、Cys-C顯著升高，差異均有統計學意義(P<0.01，P<0.05)。Child-Pugh B級患者eGRF明顯低于A級，而血KIM-1、Cys-C較A級明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05)；Child-Pugh C級患者eGRF較B級又進一步下降，差異均有統計學意義(P<0.05)，而血KIM-1、Cys-C較B級又進一步升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。肝硬化Child-Pugh A、B級患者Scr水平與健康對照組比較差異無統計學意義，Child-Pugh C級患者Scr水平明顯高于健康對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 不同Child-Pugh分級的肝硬化患者Scr、BUN、eGRF及KIM-1、Cys-C的比較

注：與對照組比較，aP<0.01,bP<0.05;與A級比較，cP<0.01,dP<0.05；與B級比較，eP<0.05。

2.2 單純肝硬化患者與肝硬化并HRS患者KIM-1、Cys-C的比較 肝硬化并HRS患者(HRS組)KIM-1、Cys-C水平明顯高于單純肝硬化患者(非HRS組)，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 單純肝硬化與肝硬化并HRS患者KIM-1、 Cys-C的比較

注：與HRS組比較，aP<0.01。

2.3 血清KIM-1診斷肝硬化患者HRS的ROC曲線 KIM-1的AUC為0.850 (P<0.01)，95%置信區間為0.745～0.972。血清KIM-1濃度為54.4 ng/mL時，敏感性和特異性分別為82.74%和79.91%。見圖1。

圖1 血KIM-1診斷肝硬化患者HRS的ROC曲線

2.4 血清KIM-1與Cys-C、Scr、eGRF的相關性分析 肝硬化患者KIM-1水平與Cys-C、Scr呈正相關，Spearman相關系數分別為0.178(P<0.01)、0.129(P=0.009 4)，與eGFR呈負相關，Spearman相關系數為-0.396(P<0.01)。

3 討 論

肝硬化患者隨著肝功能減退，多種擴血管物質(如一氧化氮、前列腺素、內毒素等)不能被滅活或門靜脈高壓時經門體分流進入體循環，引起腎外全身動脈(尤其是內臟動脈)擴張，導致有效血容量不足，并因此激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統，引起腎臟血管收縮，誘發腎功能不全[4]。此時腎功能降低屬于功能性損傷，經積極的治療可以改善甚至一定程度逆轉。因此及早發現肝硬化患者腎功能異常并積極處理，具有重要的臨床意義。

目前臨床上常用微量蛋白尿、BUN、SCr和肌酐清除量等來判斷肝硬化患者的腎功能，但這些指標在臨床應用中均存在一定的缺陷，如肌肉總量減少使SCr測定值降低，攝食中蛋白質及機體代謝狀態不同會影響BUN的水平等。腎小球濾過率(GFR)是反映腎功能最好的指標，同位素標記物清除率是目前最可靠的了解GFR的方法[5]，但需要特定的儀器，且某些特殊人群如妊娠早期婦女不宜接受測定，限制了其廣泛的臨床應用。因此迫切需要發現一些新的能及時反映GFR變化的客觀生物學指標。

KIM-1是一種跨膜蛋白，作為新的急性腎損傷(AKI)早期診斷標志物，KIM-1有明顯優勢。首先敏感性高，其在正常的腎組織中幾乎不表達，但是腎缺血及毒性損傷發生早期，即在腎臟近曲小管上皮細胞中高度表達，且與腎損傷嚴重程度相關。其次特異性強，特別是對缺血性或腎毒性AKI特異性更高，在其他器官很少表達。再次穩定性好，因KIM-1具備蛋白水解處理區，使得很容易在尿液中被檢測。Ichimura等[6]發現四氟基左旋半胱氨酸、葉酸和順鉑三種藥物誘導的鼠AKI模型尿和組織中的KIM-1的表達均顯著升高，且順鉑干預后的1～2 h就可在組織和尿中檢測到KIM-1，明顯早于Scr的升高。何楠等[7]也證實檢測KIM-1有助于AKI的早期臨床診斷。Liangos等[8]通過對201例AKI患者分組研究中發現，KIM-1水平越高，需要血液透析治療率以及病死率就越高。這些研究結果均說明了KIM-1是診斷AKI及評價AKI嚴重程度和預后的良好標志物。

本研究分析不同時期肝硬化患者的血KIM-1水平，探討KIM-1是否適合成為肝硬化患者繼發腎功能損害的早期預警性生物學標志物。研究結果顯示，肝硬化Child-Pugh A級患者eGRF基本在正常水平，此時血KIM-1水平與健康對照組比較差異無統計學意義。隨著Child-Pugh分級水平的上升，肝功能損害的加重，患者eGRF逐漸下降，Scr、BUN水平逐漸上升，提示腎臟功能的損害在逐漸加重。Cys-C作為反映GFR變化的理想內源性標志物，能及時、準確預警腎功能損害[9-10]，而本研究顯示肝硬化患者血KIM-1的變化與Cys-C的變化一致。隨著eGRF水平的下降，Cys-C水平逐漸上升，血KIM-1水平亦明顯升高，而血Scr 、BUN的反應速度不夠靈敏，只在Child-Pugh C級，肝硬化患者血Scr才明顯高于正常，BUN始終差異無統計學意義，此時GRF已下降了50%以上。提示血KIM-1可作為肝硬化早期腎損害診斷的有效指標之一，并可成為病情進展的預警性指標。另外本研究還顯示肝硬化并HRS患者血KIM-1、 Cys-C水平明顯高于單純肝硬化患者，KIM-1診斷肝硬化患者HRS的AUC為0.850。同時相關分析發現，KIM-1與eGFR呈負相關，與Cys-C、Scr呈正相關，以上結果進一步說明KIM-1能靈敏反映肝硬化患者GFR水平，從而有效監測患者的腎功能，防止HRS的發生。

綜上所述，血清KIM-1水平對肝硬化患者腎功能損害早期有預測價值。但由于本研究為單中心，且樣本量小，受治療者主觀因素及患者經濟倫理學等眾多因素的影響，導致本研究存在一定局限性。KIM-1能否成為公認的肝硬化患者早期腎功能損害的診斷性標志物，還需在今后進行大標本、多中心和前瞻性的臨床研究而證實。

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Value of serum kidney injury molecule-1 level in early predicting renal dysfunction secondary to liver cirrhosis

LUOJun-hua,WUNa

(FirstDepartmentofCadresWards,WuhanGeneralHospitalofGuangzhouMilitaryRegion,Wuhan,Hubei430070,China)

Objective To investigate the clinical value of serum kidney injury molecule-1(KIM-1) lever in the early prediction of renal dysfunction secondary to liver cirrhosis.Methods 104 patients with liver cirrhosis,including 32 cases of complicating hepatorenal syndrome(HRS),were selected and divided into the grade A (22 cases),grade B (32 cases) and grade C (50 cases) based on the Child-Pugh cirrhosis classification.20 individuals of healthy physical examination were selected as the control group.Serum KIM-1 level was measured by the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).Area under the receiver operating characteristic curve (AUROC) was constructed to analyze the accuracy rate of serum KIM-1 level for the diagnosis of HRS.At the same time,the correlation analysis between KIM-1 with eGRF,Cys-C and Scr was performed.Results Along with the elevation of levels of liver cirrhosis classification,eGRF was gradually decreased and serum KIM-1 level was increased gradually (P<0.05).The serum KIM-1 level of the patients with cirrhosis complicating HRS was significantly higher than that of the patients with simple cirrhosis (P<0.01).The AUROC of serum KIM-1 for diagnosis of HRS secondary to liver cirrhosis was 0.850(P<0.01).The correlation analysis showed that the positive correlation between KIM-1 with Cys-C and Scr respectively(r=0.178,0.129,P<0.01) and the negative correlation between KIM-1 with eGFR (r=-0.396,P<0.01) were found.Conclusion Serum KIM-1 conduces to early monitoring the renal dysfunction secondary to liver cirrhosis and has the important clinical value for preventing the occurrence and development of HRS.

liver cirrhosis； renal dysfunction； kidney injury molecule-1

羅俊華，女，主治醫師，碩士，主要從事內科相關疾病臨床及科研工作。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.02.020

A

1672-9455(2015)02-0188-03

2014-05-14

2014-08-22)