基質金屬蛋白酶-2在子宮內膜癌的表達及臨床意義的Meta分析*

曾 莉，刁奇志(重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院檢驗科，重慶 402160)

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基質金屬蛋白酶-2在子宮內膜癌的表達及臨床意義的Meta分析*

曾 莉，刁奇志△(重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院檢驗科，重慶 402160)

目的 系統(tǒng)評價基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)表達水平與子宮內膜癌及其臨床病理特征的關系。方法 檢索國內外公開發(fā)表的關于子宮內膜癌組織中MMP-2的表達及其與臨床病理特征關系的文獻，按照納入和排除標準篩選文獻，應用RevMan5.2軟件進行統(tǒng)計分析。結果 最終納入15個研究，共1 573例受試者。Meta分析結果顯示：(1)MMP-2在子宮內膜癌組與健康對照組及子宮內膜良性病變組的表達差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(2)MMP-2表達與腫瘤分化程度(P=0.000 8)、淋巴結轉移(P=0.004)、肌層浸潤深度(P<0.05)相關，與臨床分期無關(P=0.07)。結論 MMP-2在子宮內膜癌中呈高表達，提示其可能在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉移過程中起著重要的作用。

基質金屬蛋白酶-2； 子宮內膜癌； Meta分析

子宮內膜癌是最常見的三大婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，在發(fā)達國家的發(fā)病率高達25/100 000，并呈現(xiàn)出發(fā)病年齡年輕化趨勢[1]。雖然早期患者預后良好，但較多的晚期或轉移患者生存期常小于1年，其侵襲和轉移是導致患者病死的主要原因[2]。故提高早期診斷率、正確評價其組織侵襲程度是改善子宮內膜癌患者預后的重要手段。基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)具有潛在活化細胞外基質結構蛋白的功能，在引起炎性細胞和刺激腫瘤細胞的轉移中起重要作用[3]。但有關 MMP-2與子宮內膜癌的關系，眾多的研究報道不一，存在較大爭議。因此，本研究收集有關子宮內膜癌組織MMP-2的表達及其臨床意義的文章，運用Meta分析的方法對文獻研究結果進行定量匯總統(tǒng)計處理，系統(tǒng)評價其與子宮內膜癌的發(fā)生、發(fā)展和浸潤轉移的相關性，為子宮內膜癌的早期診斷和預后提供新的理論根據(jù)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 (1)納入標準：國內外公開發(fā)表的關于用鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結(S-P)免疫組化法檢測子宮內膜癌組織MMP-2表達的文獻，語種僅限中、英文。所有病例均有完整臨床病理資料，全部病例均經病理證實，癌組織采用國際婦產科協(xié)會(FIGO)進行病理分級和手術分期，取材前均未經放療或化療。研究對象為子宮內膜癌患者(子宮內膜癌組)、子宮內膜良性病變患者(子宮內膜良性病變組)、健康對照者(健康對照組)。原始數(shù)據(jù)能夠提供陽性表達的例數(shù)或陽性率。(2)排除標準：MMP-2檢測方法為S-P免疫組化法以外方法的；術前放療或者化療；研究對象為動物或者細胞株等；綜述或者僅有摘要無全文數(shù)據(jù)的文獻；重復報告或資料雷同、質量較差等無法利用的文獻。

1.2 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Medline、BIOSIS previews、The Cochrane Library(2014年第1期)、CNKI、VIP、CBM數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為從建庫至2014年11月，并輔以google學術搜索的方法，收集國內外關于MMP-2表達與子宮內膜癌及其臨床病理特征關系的研究。中文檢索詞包括基質金屬蛋白酶-2、明膠酶A、Ⅳ型膠原酶A、子宮內膜癌、子宮內膜腫瘤。英文檢索詞包括matrix metalloproteinases-2、MMP-2、Gelatinase A、collagenase type Ⅳ-A、endometrial cancer、endometrial carcinoma。具體檢索策略參考Cochrane協(xié)作網工作手冊制定文獻檢索策略。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名評價者獨立進行，按照先前制定的納入、排除標準選擇文獻，提取資料并交叉核對，意見不一致時進行討論決定。

1.4 質量評價 由2名評價者獨立對納入研究進行評價，如遇分歧通過討論解決。評價標準按Cochrane協(xié)作網推薦的紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)評價標準[4]，該評分標準采用星級系統(tǒng)原則，包括3個部分：研究對象選擇4個條目(4分)；組間可比性2個條目(2分)；危險因素暴露情況3個條目(3分)。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.2軟件進行統(tǒng)計分析，結果以OR值和95%CI表示。納入研究的異質性分析使用χ2檢驗。若P≥0.1且I2≤50%，提示各研究間不存在異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P<0.1且I2<50%，提示各研究結果間存在異質性，但在可接受范圍內，采用固定效應模型進行Meta分析；P<0.1且I2>50%,提示各研究間異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05，結果使用森林圖并應用漏斗圖估計發(fā)表偏倚的存在。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索得到相關文獻61篇,嚴格按照納入、剔除標準篩選，最終納入10篇中文和5篇英文文獻，分別完成于中國、日本、德國、芬蘭、土耳其等國家。

表1 納入研究基本特征及NOS質量評分

注：-表示無數(shù)據(jù)。

2.2 納入文獻基本特征及質量評價 納入的15篇文獻共1 573例受試者，包括子宮內膜癌患者1 160例，子宮內膜良性病變患者222例，健康對照者191例，根據(jù)NOS評分評價標準對納入文獻進行評分。見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 子宮內膜癌組與健康對照組MMP-2的表達 共10個研究[5-10,12-14,16-17,19]報道了子宮內膜癌組與健康對照組MMP-2表達情況，其中子宮內膜癌組677例，健康對照組191例。各研究組間差異無統(tǒng)計學異質性(P=0.23，I2=23%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，2組間差異有統(tǒng)計學意義[OR=16.24,95%CI(10.63,24.82),P<0.05]。見圖1。

圖1 子宮內膜癌組與健康對照組MMP-2表達的Meta分析

2.3.2 子宮內膜癌組和子宮內膜良性病變組MMP-2的表達 有7個研究[9-11,13-14,17-19]報道了2組MMP-2表達情況，其中子宮內膜癌組404例，子宮內膜良性病變組222例。固定效應模型分析結果顯示，2組之間差異有統(tǒng)計學意義[OR=6.14,95%CI(4.14,9.10)，P<0.05]。見圖2。

圖2 子宮內膜癌組與子宮內膜良性病變組MMP-2表達的Meta分析

圖3 子宮內膜癌高中低分化組MMP-2表達的漏斗圖

2.3.3 MMP-2在子宮內膜癌臨床分期、分化程度、淋巴結轉移及浸潤深度的表達 共有11個研究[5-8,10-14,17-19]報道了子宮內膜癌FIGO臨床分期與MMP-2表達的關系，其中臨床Ⅰ～Ⅱ期患者733例，Ⅲ～Ⅳ期185例。各研究之間差異有統(tǒng)計學異質性(P=0.03，I2=50%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，2組間的MMP-2表達差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.49，95%CI(0.22,1.06),P=0.07]。腫瘤分化的文獻13篇[5-8,10-17,19]，固定效應模型結果顯示，MMP-2在2組間的表達差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.59,95%CI(0.43,0.80),P=0.000 8]。含有淋巴結轉移分組的文獻共10個研究[5-8,10-14,16-17,19]，結果顯示子宮內膜癌伴淋巴結轉移患者MMP-2表達高于無淋巴結轉移患者，差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.29,95%CI(1.30,4.04),P=0.004]。腫瘤浸潤深度分組的文獻共11篇[5-6，8-11,13-14,16-17,19]，其結果提示，深肌層浸潤組MMP-2表達高于淺肌層浸潤組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.27,95%CI(0.16,0.44),P<0.05]。見表2。

表2 子宮內膜癌中 MMP-2 表達與臨床特征的關系

2.3.4 發(fā)表偏倚分析 對MMP-2在子宮內膜癌不同分化組中表達的13篇文獻運用RevMan5.2軟件進行分析，漏斗圖未見明顯不對稱，提示發(fā)表偏倚可能性較小。見圖3。

3 討 論

子宮內膜癌高發(fā)年齡為50～60歲,占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%。大約72%的子宮內膜癌可早期診斷，并在早期階段得到有效的治療，一旦晚期患者出現(xiàn)了侵襲或轉移，各種治療效果均不理想，其成為嚴重威脅女性健康和生命的主要腫瘤。

基質金屬蛋白酶類(MMPs)是引起細胞外基質降解的主要酶類，大量研究報道表明，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中MMPs常過度表達,是腫瘤增殖、侵襲和轉移過程中至關重要的標志物。MMP-2是MMPs主要成員之一，可降解變性膠原和血管基底膜,在較多惡性腫瘤血管生成中具有重要作用，通常以無活性前體形式存在,正常情況下受嚴格控制，當細胞癌變后,其調控被打亂,MMP-2表達增高,侵襲和破壞周圍組織。

MMP-2表達與子宮內膜癌臨床病理特征關系的國內外研究結果存在分歧。陳麗萍等[20]報道MMP-2表達和子宮內膜癌的分化程度、臨床分期、淋巴結轉移均有顯著相關性。而李姝君[21]研究結果卻顯示MMP-2表達僅與腫瘤分化程度呈負相關，與病理分期、淋巴結轉移等均無相關性。本組Meta分析結果表明，子宮內膜癌組MMP-2表達明顯高于子宮內膜良性病變組和健康對照組，提示MMP-2表達水平增加，會增加患子宮內膜癌的風險。同時MMP-2表達也與腫瘤分化程度、有無淋巴結轉移及肌層浸潤深度密切相關，提示MMP-2在子宮內膜癌的發(fā)生、細胞分化、淋巴結轉移及肌層浸潤過程中具有促進作用。另外本研究結果也提示MMP-2與子宮內膜癌的臨床分期無明顯相關性。

綜上所述，MMP-2有可能作為診斷子宮內膜癌及判斷腫瘤進展的標志物,其可能在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉移過程中起重要作用。但是受到納入質量和偏倚的限制，上述結論需更多大樣本，設計嚴謹?shù)母哔|量研究進一步驗證。

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Expression and clinical significance of matrix metalloproteinases-2 in endometrial cancer:a meta-analysis*

ZENGLi,DIAOQi-zhi△

(DepartmentofLaboratory,YongchuanHospital,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing402160,China)

Objective To investigate the expression and clinicopathological significance of matrix metalloproteinases-2 (MMP-2) in endometrial cancer with a systematic review.Methods Relevant studies published in foreign and domestic areas of MMP-2 and endometrial cancer and its clinical pathologic features were searched.According to the inclusion and exclusion criteria,meta-analysis was conducted using RevMan 5.2 software.Results Totally 1573 cases of 15 studies were selected for this Meta analysis,the results showed that:(1)There were significant differences in positive rate of MMP-2 expression between endometrial cancer tissues and normal tissues or benign uterine tissues (P<0.05).(2)MMP-2 expression were associated with histological subtype (P=0.0008),lymph node metastasis (P=0.004),infiltration depth (P<0.05),but not associated with clinical stages (P=0.07).Conclusion MMP-2 expression is significantly high in the endometrial cancer,which may participate in the carcinogenesis and metastasis.

matrix metalloproteinases-2； endometrial cancer； meta-analysis

重慶市衛(wèi)生局面上項目(2011-2-269)；重慶市永川區(qū)科學技術委員會項目(YJYB2012BE5026)。

曾莉，女，研究生，檢驗師，主要從事腫瘤診斷方法學研究。

△通訊作者，E-mail：qizhidiao1@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.11.015

A

1672-9455(2015)11-1532-03

2014-12-25

2015-02-20)