血清人附睪蛋白4和卵巢癌風險預測模型指數診斷卵巢癌的最佳切割值

史躍燕，朱自力(江蘇省南通市腫瘤醫院檢驗科 226361)

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血清人附睪蛋白4和卵巢癌風險預測模型指數診斷卵巢癌的最佳切割值

史躍燕，朱自力△(江蘇省南通市腫瘤醫院檢驗科 226361)

目的 探討血清人附睪蛋白4(HE4)及卵巢癌風險預測模型(ROMA)診斷卵巢癌的最佳切割值。方法 檢測該院64例卵巢癌患者和47例卵巢良性腫瘤患者的糖類抗原125(CA125)和HE4水平，并計算ROMA，繪制受試者工作(ROC)曲線，獲得新的切割值，并與試劑廠商(羅氏)提供的切割值進行多指標比較。結果 (1)HE4新的切割值為90.29 pmol/L，診斷敏感度為89.1%，特異度為88.9%,兩者之和為1.78；羅氏提供的切割值為140 pmol/L，敏感度70.3%，特異度95.6%，兩者之和較低(1.659)。(2)ROMA在絕經前新的切割值為28.0%，敏感度92.3%，特異度96.7%，兩者之和為1.89;羅氏提供的切割值為11.4%，敏感度92.3%，特異度63.3%，兩者之和較低(1.556)。在絕經后新的切割值為57.0%，敏感度88.2%，特異度100.0%，兩者之和為1.882，羅氏提供的切割值為29.9%，敏感度98.0%，特異度60.0%，兩者之和較低(1.58)。結論 該實驗室的最佳切割值:HE4為90.29 pmol/L,ROMA絕經前后分別為28.0%和57.0%；羅氏提供的HE4偏高，ROMA偏低。

人附睪蛋白4； 風險預測模型； 卵巢癌； 切割值

糖類抗原125(CA125)作為一種經典的腫瘤標志物，目前被廣泛應用于卵巢癌的診斷和預后評估[1]，但其敏感度較高，易受生理情況(月經期或妊娠期)和一些良性疾病(子宮內膜異位等)以及肝硬化、心力衰竭等疾病的影響[2]，Hellstrom等[3]2003年首先報道血清人附睪蛋白4(HE4)可作為卵巢癌血清腫瘤標志物。近年來國外眾多研究表明，采用CA125和HE4的檢測值建立卵巢癌風險預測模型(ROMA)，可用于評估女性絕經前和絕經后上皮細胞型卵巢癌風險[4-5]。但目前廠商(羅氏診斷公司)提供的HE4和ROMA指數切割值為歐美標準，該結果主要適用國外患者，國內尚無統一的切割值標準[6]。現對CA125、HE4、ROMA進行探討，確定最佳切割值。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年2月至2014年6月經病理學確診為卵巢癌的該院初次住院患者64例，年齡34～72歲，平均年齡(57.4±10.4)歲，其中絕經前13例，絕經后51例。卵巢良性腫瘤患者45例，年齡13～79歲，平均年齡(48.0±16.2)歲,其中絕經前30例，絕經后15例。

1.2 方法 采用羅氏Elecsys170全自動電化學發光免疫分析儀，檢測血清CA125、HE4水平，運用Moore 等提出的ROMA指數計算公式[7-8]，絕經前：PI(predictive)=-12+2.38×LN(HE4)+0.0626×LN(CA125),絕經后：PI=-8.09+1.04×LN (HE4)+0.732×LN (CA125)，預測概率(PP)=100×exp(PI)/[1+exp(PI)]，ROMA=PP，繪制各自的受試者工作(ROC)曲線獲得新的最佳切割值，根據不同的切割值分別算出真陽性(a)、假陽性(b)、假陰性(c)、真陰性(d)例數，計算敏感度(a/a+c)、特異度(d/b+d)、準確度[(a+d)/(a+b+c+d)]，陽性似然比[(a/a+c)/(b/b+d)]、陰性似然比[c/(a+c)/d/(b+d)],診斷優勢比(a×d/b×c)，評價不同切割值診斷卵巢癌的臨床意義。

1.3 統計學處理 采用Medcalc 13.0.0統計軟件進行分析，繪制各自的ROC曲線，以左上角最上方點對應的切割值為診斷閾值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 HE4、絕經前后ROMA切割值分別為90.29 pmol/L、28.0%、57.0%，ROC曲線下面積分別為0.947、0.940、0.974(均P<0.05)。見表1、2。

2.2 HE4新的切割值特異度為88.9%，低于羅氏指標(95.6%)，但新的切割值敏感度+特異度為1.78，準確度為89.0%，診斷優勢比為65.14，這幾項指標均高于羅氏指標，此時選擇診斷優勢比高的切割值[9]。因此，HE4最佳切割值為90.29 pmol/L。見圖1。

圖1 HE4 ROC曲線

圖2 絕經前ROMA ROC曲線

不同切割值真陽性(a)假陽性(b)假陰性(c)真陰性(d)HE4(90．29pmol/L)575740HE4(140pmol/L)4521943絕經前ROMA(28．0%)121129絕經前ROMA(11．4%)1211119絕經后ROMA(57．0%)450615絕經后ROMA(29．9%)50619

2.3 絕經前ROMA新的切割值與羅氏(11.4%)比較，敏感度相同，但特異性顯著提高，準確度、陽性似然比、陰性似然比和診斷優勢比均具有明顯的優勢，絕經前ROMA最佳切割值為28.0%。見圖2。

2.4 絕經后ROMA新的切割值與羅氏(29.9%)比較，特異性和診斷優勢比均具有明顯的優勢，絕經后最佳切割值為57.0%。見圖3。

圖3 絕經后ROMA ROC曲線

不同切割值敏感度特異度準確度陽性似然比陰性似然比診斷優勢比HE4(90．29pmol/L)89．188．989．08．0160．12365．14HE4(140pmol/L)70．395．680．7415．820．73650．92絕經前ROMA(28．0%)92．396．795．327．690．955163．89絕經前ROMA(11．4%)92．363．372．12．5171．45714．13絕經后ROMA(57．0%)88．2100．090．9-0．882108．5絕經后ROMA(29．9%)98．060．089．42．4511．63449．21

注：-表示無數據。

3 討 論

卵巢癌是最常見的婦科腫瘤之一，早發現、早診斷、早治療尤為重要。有研究報道HE4 在卵巢癌患者血清中升高的幅度均明顯高于良性腫瘤，尤其在卵巢癌Ⅰ期的診斷中顯示了較好的臨床價值[10]。但由于樣本量不同，檢測試劑不統一，檢測結果差異很大[11]。本研究選擇的卵巢良、惡性腫瘤均是經手術或活檢病理證實的住院患者，CA125和HE4值均是首次診斷、治療前的參值，本研究診斷閾值的方法與其他文獻報道相同[12]。

本研究結果顯示，羅氏提供的HE4切割值為140 pmol/L，雖然具有較高的特異性，但診斷陽性率僅為70.3%，明顯低于HE4為90.29 pmol/時的診斷陽性率(89.1%)，造成部分卵巢癌患者漏診，且不能實現早發現、早診斷和早治療，同時新的切割值的診斷優勢比也更佳，因此將HE4為90.29 pmol/L作為最佳切割值。絕經前ROMA新的切割值為28.0%，各項診斷指標均優于羅氏(11.4%)，因此將ROMA絕經前的最佳切割值定為28.0%，不僅沒有降低敏感度反而增加了特異度；童峰等[9]研究表明，在敏感度、特異度等指標無法對2種診斷實驗作出判斷時，可采用診斷優勢比，ROMA絕經后切割值選擇57.0%時診斷優勢比為163.89，顯著高于羅氏(14.13)，新的切割值顯著提高了診斷特異性，因此，57.0%為最佳切割值。

羅氏提供的切割值研究對象為歐美人群，與該地區人群基因、種族、生活習慣等存在很大差異。因此，本組新的切割值更適合該地區。由于本研究實驗標本量有限，有待收集更多病例資料進行更加系統的研究分析。

[1]Rosen DG,Wang L,Atkinson JN,et al．Potential markers that complement expression of CA125 in epithelial ovarian cancer[J].Gynecol Oncol,2005，99(2):267-277.

[2]Havrilesky LJ,Whithehead CM,Rubatt JM,et al.Evaluation of biomarker panels for early stage ovarian Cancer detection and monitoring for disease recurrence[J].Gynecol Oncol,2008,110(3)：374-382.

[3]Hellstrom I，Raycraft J，Hayden-Ledbetter M，et al.The HE4(WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma[J]．Cancer Res，2003，63(13)：3695-3700.

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[6]朱自力,戴偉萍,肖春紅,等.血清HE4，CA125聯合ROMA指數在卵巢癌預測和診斷中的應用價值[J].現代檢驗醫學雜志，2014，29(2)：76-80.

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[8]Moore RG，Jabre-Raughley M，Brown AK，et al.Comparison of a novel multiple marker assay vs the Risk of Malignancy Index for the prediction of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass[J].Am J Obstet Gynecol，2010，203(3)：228-236.

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[10]Abdel-Azeez HA，Labib HA，Sharaf SM，et al.HE4 and mesothelin:novel biomarkers of ovarian carcinoma in patients with pelvic masses[J].Asian Pac J Cancer Prev，2010，11(1)：111-116.

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Analysis and discussion on the best cut-off of HE4 and ROMA index in the diagnosis of ovarian cancer

SHIYue-yan,ZHUZi-li△

(DepartmentofClinicalLaboratory,NantongTumorHospital,Nantong,Jiangsu226361,China)

Objective To evaluate the best cut-off of serum human epididymis protein 4 (HE4) and ovarian cancer risk prediction model (ROMA) in the diagnosis of ovarian cancer.Methods Review of CA125 and HE4 levels in 64 patients with ovarian cancer and 47 cases of benign ovarian tumor analysis of Jiangsu Province,Nantong City area,and calculated the ROMA drawing ROC curves,obtained the new value,and with the reagent manufacturers (Roche) provides the cutting value of multi index comparative analysis.Results (1)HE4 new cut-off is 90.29 pmol/L,the diagnostic sensitivity was 89.1%,specificity was 88.9%,and the sum of them was 1.78;Roche provided cut-off was 140 pmol/L,the sensitivity was 70.3%,specificity was 95.6%,and their sum was lower (1.659);(2) Premenopausal ROMA new cut-off was 28.0%,the sensitivity was 92.3%,specificity was 96.7%,and the sum of them was 1.89,Roche provided cut-off was 11.4%,the sensitivity was 92.3%,specificity was 63.3%,and their sum was lower (1.556);ROMA in postmenopausal women with a new cut-off was 57.0%,the sensitivity was 88.2%,specificity was 100.0%,and the sum of them was 1.882,Roche provided cut-off after menopause was 29.9%,the sensitivity was 98.0%,specificity was 60.0%,and their sum was lower (1.58).Conclusion On the local area,the cut-off values:HE4 90.29 pmol/L,ROMA before and after menopause are respectively 28.0%,57.0%;the cut-off of HE4 provided by Roche is high,while the value of ROMA is low.

human epididymis protein 4(HE4); ovarian cancer risk prediction model(ROMA); ovarian cancer; cut-off

史躍燕，女，本科，檢驗技師，主要從事腫瘤標志物相關研究。

△通訊作者，E-mail:qq0526_2006@126.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.11.031

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1672-9455(2015)11-1572-03

2014-12-20

2015-02-18)