NP方案化療及同步放療治療非小細胞肺癌的臨床效果

戴文鑫，吳智勇，陳 娟，馮光球，管 頻(海南省人民醫院,?？?570311)

?

NP方案化療及同步放療治療非小細胞肺癌的臨床效果

戴文鑫，吳智勇，陳 娟，馮光球，管 頻(海南省人民醫院,?？?570311)

目的 探討序貫過繼免疫細胞聯合長春瑞濱(N)和順鉑(P)方案化療，同步放療在非小細胞肺癌中的治療效果。方法 選擇海南省人民醫院收治的60例非小細胞肺癌患者作為研究對象，分為對照組和觀察組，對照組采用NP方案化療加同步放療治療。觀察組在對照組基礎上加用過繼免疫細胞治療。比較兩組治療效果、治療前后免疫指標改善情況、生活質量改善情況及不良反應發生情況。結果 觀察組總有效率、臨床受益率顯著高于對照組，觀察組治療后各免疫指標改善情況顯著優于對照組，觀察組治療后生活質量Karnofsky評分顯著優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。結論 序貫過繼免疫細胞聯合NP方案化療、同步放療治療非小細胞肺癌臨床效果顯著，免疫功能改善明顯，值得臨床推廣應用。

過繼免疫細胞； 長春瑞濱； 順鉑； 化療； 同步放療； 非小細胞肺癌

肺癌是導致腫瘤患者死亡的主要原因之一，臨床流行病學資料顯示，非小細胞肺癌占所有肺癌病例的80%以上，總生存率低，致殘率高。臨床治療主要以延長患者生命，提高患者生活質量為主要目的[1-2]。因大多數非小細胞肺癌確診時已屬癌癥晚期，已喪失手術最佳時機，化療、放療成為目前治療非小細胞肺癌的主要手段[3]。長春瑞濱(N)和順鉑(P)方案為化療的一線方案，長期臨床研究證實，NP方案的緩解率，1年生存率優于其他方案[4]。過繼免疫是近幾年發展起來的腫瘤生物療法中的一種，是通過將致敏淋巴細胞或致敏淋巴細胞產物輸給細胞免疫功能低下的患者，使這類患者獲得抗腫瘤免疫力[5]。本研究選擇本院2010年10月至2014年10月收治的60例非小細胞肺癌患者，給予序貫過繼免疫細胞聯合NP方案、同步化療治療，取得良好效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組60例非小細胞肺癌患者，入院時均符合《腫瘤學》中關于非小細胞肺癌的臨床診斷標準，均經病理學檢查及細胞學檢查證實為非小細胞肺癌[6]。納入標準：(1)病理學及細胞學確診為Ⅲ期非小細胞肺癌。(2)入院時Karnofsky評分70分以上，未行抗癌治療。排除合并肝腎功能障礙的患者，排除化療、放療禁忌證患者。采用隨機數字表法將60例患者分為對照組和觀察組，每組各30例。對照組男20例，女10例；年齡25～80歲，平均(56.2±4.5)歲。觀察組男19例，女11例；年齡24～80歲，平均(56.1±4.6)歲。兩組患者性別、年齡等一般情況經統計學分析，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 儀器與試劑 二氧化碳培養箱為Fama211型，生物安全柜為Fama1205型，血細胞分離儀為CS-3000型，人TH1/TH2細胞因子試劑盒購自BD公司。流式細胞儀為Coulter XL型。

1.3 細胞制備及培養方法

1.3.1 多種細胞因子誘導的殺傷(CIK)細胞培養 取外周血200 mL，分離血漿備用。吸出含白細胞層的細胞10 mL懸浮于等量血漿中，再用淋巴細胞分離液分離收集單個核細胞。用磷酸鹽緩沖液洗滌，按細胞2×109個/升懸浮于RPMI1640培養液中培養，培養后將細胞懸浮于自身血漿中，加入2×104U重組白細胞介素-2至終細胞數為(1.3～1.6)×109個。

1.3.2 樹突狀(DC)細胞培養 收集單個核細胞方法同前。將單個核細胞用無菌生理鹽水沖洗后，采用RPMI1640培養液培養，獲得貼壁的單個核細胞后，每孔加入完全培養液3 mL，每2天半量更換培養液，每2天更好培養液，培養至第9天于DC細胞中加入rhTNF-α至10 μg/L，15 h后收集DC細胞行臨床腋窩淋巴結附近皮下注射。

1.4 治療方法 對照組采用NP方案聯合同步化療治療，于第1、8天給予長春瑞濱25 mg/m2，靜脈滴注。第1～3天每天給予順鉑25 mg/m2，靜脈滴注。每4周為1個周期。化療第1天即開始放射治療，行常規分割，CT定位原發病灶、淋巴引流區，DT60～70 Gy/6～7周，每周5次。觀察組在對照組基礎上加用過繼免疫細胞治療，將成熟CIK細胞配制成的細胞懸液靜脈回輸，DC細胞由腋窩淋巴結區皮下注射，每周2次，5～6周為1個周期。放療結束后根據患者耐受情況，給予化療2個周期+1個周期過繼免疫治療。治療4個月后評價治療效果，本組60例患者治療后均存活，均自愿接受本次調查研究，無退出病例。

1.5 療效標準 參考RECIST實體瘤近期療效標準[7]于結束治療后1個月判定近期治療效果，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。總有效率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%。臨床受益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。采用Karnofsky評分法[8]判定治療前、后生活質量改善情況，治療后較治療前提高10分以上為改善，下降10分或10分以上為惡化，提高或下降小于10分為穩定?？偺岣呗?改善率+穩定率。參考WHO標準評價毒性[9]。

1.6 統計學處理 采用SPSS20.0統計學軟件進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組近期療效比較 見表1。觀察組RR顯著高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.06，P<0.05)；觀察組CBR顯著高于對照組，差異有統計學意義(χ2=3.93，P<0.05)。

表1 兩組近期療效比較

2.2 兩組治療前、后免疫指標改善情況比較 見表2。兩組治療前各免疫指標差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組治療后除CD8+外，其余各免疫指標改善情況顯著優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組治療前、后免疫指標變化情況比較±s,n=30)

注：與對照組治療后相比，*P<0.05。

2.3 兩組治療前、后生活質量改善情況比較 見表3。兩組治療前生活質量Karnofsky評分差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組治療后生活質量Karnofsky評分顯著優于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.71,P<0.05)。

表3 兩組治療前、后生活質量改善情況比較(n=30)

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.4 兩組治療過程中不良反應發生情況比較 觀察組出現惡心、嘔吐等胃腸道反應20例，骨髓抑制16例，肝腎功能嚴重損害12例。對照組出現惡心、嘔吐等胃腸道反應22例，肝腎功能嚴重損害13例，骨髓抑制15例。兩組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

多數非小細胞肺癌患者診斷明確時已處于疾病中、晚期階段，失去外科手術治療的最佳時機，故臨床針對局部非小細胞肺癌多采用放療、化療治療。但由于單純藥物治療無法有效控制腫瘤原發病灶，易出現遠處組織、器官轉移，使單純放療、化療臨床效果不佳[10]。同步放、化療為近年來發展起來的治療腫瘤的新型模式，通過強化控制局部腫瘤病灶的同時，兼顧治療全身微小轉移病灶，同步放、化療可顯著縮短治療總療程，增強抗癌協同作用，防止腫瘤遠處轉移[11]。

本研究中采用的化療藥物長春瑞濱、順鉑可通過將腫瘤細胞阻滯在G/M期，誘導發生凋亡及促進缺氧細胞再給氧，從而抑制腫瘤細胞再增殖。順鉑還可提高放療對腫瘤細胞的抑制率，降低放療治療劑量。長春瑞濱可通過阻滯微管形成，誘導微管解聚，使非小細胞肺癌腫瘤細胞分裂停止于有絲分裂中期。通過放射線作用于腫瘤細胞的G、M期，化療藥物針對腫瘤細胞的S期發揮殺傷作用，從而加速促進細胞凋亡，增強腫瘤細胞對放射線的敏感性，最終達到協同治療的目的[12]。

臨床報道顯示，肺癌患者有免疫功能抑制、免疫漂移等改變，即細胞免疫功能下降，體液免疫功能增強，機體正常抗腫瘤免疫受到嚴重干擾[13]。腫瘤患者存在T細胞亞群狀態異常及比例失調，CD4+/CD8+降低與病變程度密切相關，提示患者細胞免疫功能抑制，識別、殺傷突變細胞的能力下降，從而利于腫瘤生長及轉移。CIK細胞為兼具T淋巴細胞抗瘤活性與自然殺傷細胞限制性殺瘤特性，對腫瘤細胞殺傷活性可達84.7%[14]。DC細胞為人體內有效的專職抗原遞呈細胞，可通過主要組織相溶性復合體(MHC)-Ⅰ、MHC-Ⅱ類分子及白細胞分化抗原(CD)1分子途徑遞呈腫瘤抗原，從而有效啟動抗腫瘤細胞免疫。此外還可分泌Th1型細胞因子，發揮激活T細胞應答作用。培養CIK、DC細胞可通過多種途徑發揮抗腫瘤效應，本組研究結果也證實，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著高于治療前，治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對照組治療后。

本組研究中比較了同步放、化療與同步放化療聯合序貫過繼免疫細胞治療非小細胞肺癌的臨床效果，結果顯示，觀察組總有效率、臨床受益率顯著高于對照組，免疫指標改善情況除CD8+外也顯著優于對照組，生活質量改善情況更加顯著，且不增加不良反應發生率。由此提示序貫過繼免疫細胞聯合NP方案化療、同步放療治療非小細胞肺癌臨床效果顯著，免疫功能改善明顯，值得臨床推廣應用。

[1]湯釗猷.現代腫瘤學[M].上海：上海醫科大學出版社，2000：637.

[2]Hytych V,Pohnan R,Taskova A,et al.Importance of histological verification of mediastinal lymphadenopathy in exact staging of non-small cell bronchogenic carcinoma[J].Bratisl Lek Listy,2014,115(9):585-587.

[3]張力建，陳晉峰.非小細胞肺癌的綜合治療[J].中華腫瘤防治雜志，2006，12(23)：232-234.

[4]孫燕，周際昌.臨床腫瘤內科手冊[M].北京：人民衛生出版社，2006：106-112.

[5]Taira N,Kawabata T,Ichi T,et al.Long-term Survival after Surgical Treatment of Metachronous Bilateral Adrenal Metastases of Non-small Cell Lung Carcinoma[J].Am J Case Rep,2014,15(15):444-446.

[6]徐永茂，徐冬云，張南征，等.化療聯合過繼免疫細胞治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J].實用癌癥雜志，2010，25(2)：163-166.

[7]朱小鵬，唐昃.NP方案聯合同步放療治療局部晚期非小細胞肺癌的療效觀察[J].臨床肺科雜志，2013，18(1)：164-165.

[8]Shi HB,Li XD,Jiang JT,et al.Serum ferritin is elevated in advanced non-small cell lung cancer patients and is associated with efficacy of platinum-based chemotherapy[J].J Cancer Res Ther,2014,10(3):681-685.

[9]馬建光，李云龍.NP方案聯合同步放療治療晚期非小細胞肺癌臨床分析[J].中國醫學創新，2010，7(11)：58-60.

[10]Cingelová S,Labudová V,Berke?ová D,et al.Prognostic markers of advanced non-small cell lung Carcinoma-Assessing the significance of oncomarkers using data-mining techiques RPA[J].Klin Onkol,2014,27(5):347-352.

[11]胡珊.NP方案同步放療治療Ⅲ～Ⅳ期非小細胞肺癌[J].實用醫技雜志，2009，16(1)：50-51.

[12]Yoon SH.Immunotherapy for non-small cell lung cancer[J].Tubercu Respir Dis,2014,77(3):111-115.

[13]Fatima A,Yee HF.In Silico Screening of Mutated K-Ras Inhibitors from Malaysian Typhonium flagelliforme for Non-Small Cell Lung Cancer[J].Adv Bioinformatics，2014，14(21):431696.

[14]Kris MG,Arenberg D,Herbst RS,et al.Emerging science and therapies in Non-small-Cell lung cancer:targeting the Met pathway[J].Clin Lung Cancer,2014,15(6):475-482.

Clinical effect of NP chemotherapy and synchronous radiotherapy for treating non-small cell lung cancer

DAIWen-xin,WUZhi-yong,CHENJuan,FENGGuang-qiu,GUANPin

(HainanProvincialPeople′sHospital,Haikou,Hainan570311,China)

Objective To study the clinical effect of sequential adoptive immunity cells combined with chemotherapy of vinorelbine(N) and cis-platinum(P) and synchronous radiotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods 60 patients with NSCLC were selected as the research subjects and randomly divided into the control group and the observation group.The control group adopted the NP chemotherapy+synchronous radiotherapy.On this basis the observation group was added with the adoptive immune cells therapy.The treatment effect,improvement of immune indexes before and after treatment,improvement of the quality of life and occurrence situation of adverse reactions were observed and compared between the two groups.Results The total effective rate and clinical benefit rate of the observation group were significantly higher than those of the control group,the improvement situation of various immune indexes in the observation group were significantly superior to those in the control group,the life quality Karnofsky score after treatent in the observation group were significantly better than those in the control group,the differences were statistically significant(P<0.05);the incidence of adverse reactions had no statistically significant difference between the two groups (P>0.05).Conclusion Sequential adoptive immune cells combined with NP chemotherapy and radiotherapy has remarkable clinical effect for treating NSCLC,the immune function is obviously improved,which is worth clinical promotion and application.

adoptive immunity cells; vinorelbine; cisplatinum; chemotherapy; synchronous radiotherapy; non-small cell lung cancer

戴文鑫，男，碩士，副主任醫師，主要從事內科臨床工作。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.09.022

A

1672-9455(2015)09-1235-03

2014-11-26

2015-01-25)