組蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的研究進(jìn)展

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組蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的研究進(jìn)展

王莉，周萍，文彬

(川北醫(yī)學(xué)院病理教研室，四川南充637000)

【摘要】隨著表觀遺傳學(xué)在腫瘤中的深入研究，發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙酰化酶在大多數(shù)惡性腫瘤中都有不同程度的表達(dá)上調(diào)，乳腺癌作為女性最常見(jiàn)的實(shí)體性腫瘤之一，也被證實(shí)存在組蛋白去乙酰化酶的表達(dá)異常。本文通過(guò)回顧近年來(lái)組蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的研究狀況，簡(jiǎn)要總結(jié)了組蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的表達(dá)情況;與雌/孕激素受體的關(guān)系及其相互調(diào)控機(jī)制;組蛋白去乙酰化酶作為臨床治療靶點(diǎn)的應(yīng)用前景和可能面臨的挑戰(zhàn)。

【關(guān)鍵詞】組蛋白去乙酰化酶;乳腺癌;雌/孕激素受體

組蛋白乙酰化(histone acetylation)與去乙酰化(deacetylation)是組蛋白重要的表觀遺傳學(xué)修飾方式，二者通過(guò)組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase，HATs)和組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDACs)實(shí)現(xiàn)相互轉(zhuǎn)化，動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄活化與轉(zhuǎn)錄抑制間的平衡。研究發(fā)現(xiàn)HATs/HDACs調(diào)節(jié)的失衡是許多腫瘤發(fā)生與演進(jìn)的重要因素［1］，HDACs可從基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、分化凋亡等多種途徑促進(jìn)腫瘤發(fā)生，因此被視為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。乳腺癌是女性常見(jiàn)的實(shí)體性惡性腫瘤之一，近年的研究發(fā)現(xiàn)HDACs在乳腺癌的發(fā)生、演進(jìn)中也具有一定作用，有望為臨床難治性乳腺癌提供新的治療手段和方法，是目前乳腺疾病研究領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。

1　組蛋白的結(jié)構(gòu)和修飾方式

真核細(xì)胞染色質(zhì)的基本組成單位核小體(nucleosome)是由4種組蛋白(H2A、H2B、H3和H4)各兩個(gè)分子構(gòu)成的八聚體，周?chē)p繞著146 bp長(zhǎng)度的DNA，通過(guò)N末端尾部的組蛋白H1連接核小體，使染色質(zhì)呈致密卷曲結(jié)構(gòu)［2-3］。這種結(jié)構(gòu)不僅有利于DNA與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控［4］，還可實(shí)現(xiàn)多種可逆性的組蛋白翻譯后修飾。組蛋白H1的N端和C端分別富含疏水氨基酸和堿性氨基酸，而H2A、H2B、H3和H4則與H1相反，在N端富含精氨酸、賴氨酸等堿性氨基酸，C端富含纈氨酸、異亮氨酸等疏水氨基酸，這些氨基酸位點(diǎn)即是重要的組蛋白翻譯后修飾位點(diǎn)。常見(jiàn)的組蛋白翻譯后修飾包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、類(lèi)泛素化和核糖基化等［5］。組蛋白通過(guò)不同位點(diǎn)的修飾，改變?cè)腥旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)，從而影響基因轉(zhuǎn)錄。

2　HDACs家族成員

1963年P(guān)hillips［6］最早發(fā)現(xiàn)了組蛋白中賴氨酸的乙酰化修飾，繼之Kleff等［7］在1995年又發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)乙酰化修飾的酶HATs和HDACs，為研究組蛋白乙酰化/去乙酰化修飾對(duì)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控奠定了基礎(chǔ)。目前，已知的哺乳動(dòng)物體內(nèi)的HDACs有18個(gè)成員，根據(jù)其組織分布特異性和在細(xì)胞內(nèi)的定位可以分為4類(lèi)［8］: ClassⅠ(HDAC1、2、3、8)與酵母RPD3去乙酰化酶相關(guān)，在各種組織廣泛表達(dá)。除HDAC3以外，其余3個(gè)成員均分布于細(xì)胞核，HDAC3可分布于細(xì)胞核、細(xì)胞漿甚至于細(xì)胞膜［9］; ClassⅡ(HDAC4、5、6、7、9、10)與酵母HDA1去乙酰化酶同源，但其分布具有組織特異性，HDAC4、5主要表達(dá)于心臟、平滑肌以及腦組織; HDAC6主要表達(dá)于心、腎、肝以及胰腺組織; HDAC7除了在心臟、平滑肌和胰腺表達(dá)外，還在胎盤(pán)組織中表達(dá); HDAC9僅表達(dá)于平滑肌和腦組織中; HDAC10表達(dá)于腎、肝和脾組織中。此類(lèi)酶在細(xì)胞中定位于胞漿和胞核，也可穿梭于胞核與胞漿之間，該類(lèi)HDACs包括兩個(gè)亞類(lèi):Ⅱa類(lèi)(HDAC4、5、7、9)，這一亞類(lèi)的蛋白主要穿梭于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間，并且只在部分細(xì)胞組織中表達(dá);Ⅱb類(lèi)(HDAC6、10)，HDAC6主要定位于細(xì)胞質(zhì)，與多種轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)［10］; ClassⅢ是沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶類(lèi)(silent information regulator 2 related enzymes，即Sirtuins)，共有7個(gè)成員(Sirt1-7)，其中Sirt1、6、7分布于胞核，Sirt2分布于胞質(zhì)，Sirt3、4、5位于線粒體內(nèi); Class IV(HDAC11)，定位于細(xì)胞核，與Class I、II的HDACs有較大差異，但是又含有前兩者保守的催化位點(diǎn)，因此被單獨(dú)歸為一類(lèi)［11］。除ClassⅢSirtuins是依賴NAD+催化的酶以外，其余3類(lèi)均是依賴Zn2 +催化的酶。

3　組蛋白去乙酰化修飾對(duì)基因的調(diào)控作用

組蛋白乙酰化/去乙酰化是重要的組蛋白共價(jià)修飾方式之一，二者通過(guò)HATs和HDACs的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)相互轉(zhuǎn)化，對(duì)基因表達(dá)調(diào)控起著重要的作用。HAT將乙酰輔酶A上的疏水乙酰基轉(zhuǎn)移到組蛋白N端的賴氨酸殘基末端(乙酰化)，中和賴氨酸殘基側(cè)鏈的正電荷，減弱與DNA鏈上帶負(fù)電荷磷酸基團(tuán)的相互作用，使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)疏松，易于與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。反之，HDACs通過(guò)去掉組蛋白N端的乙酰基(去乙酰化)，使組蛋白帶正電荷，從而與帶負(fù)電荷的DNA緊密結(jié)合，染色質(zhì)恢復(fù)致密卷曲狀態(tài)，與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合能力減弱，抑制基因轉(zhuǎn)錄［12］。因此，組蛋白通過(guò)與HATs或HDACs的短暫結(jié)合，實(shí)現(xiàn)乙酰化與去乙酰化這一動(dòng)態(tài)循環(huán)修飾過(guò)程，控制著基因轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)與關(guān)閉，從而實(shí)現(xiàn)靶基因的活化與沉默，是基因轉(zhuǎn)錄活化與抑制的重要標(biāo)志［13-14］，高度乙酰化提示基因轉(zhuǎn)錄活化，去乙酰化則表明基因轉(zhuǎn)錄抑制或轉(zhuǎn)錄沉默。基因轉(zhuǎn)錄的活化與沉默對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和凋亡起著重要的調(diào)控作用［15］，特定啟動(dòng)子區(qū)域HDACs的異常表達(dá)，可導(dǎo)致抑癌基因的轉(zhuǎn)錄抑制，從而誘導(dǎo)腫瘤血管的生成與分化，腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等，促進(jìn)腫瘤發(fā)生與演進(jìn)。此外，HDACs可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)相關(guān)蛋白的基因轉(zhuǎn)錄，重塑ECM，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)［16］。目前已在腫瘤中發(fā)現(xiàn)有相關(guān)抑癌基因的組蛋白高度去乙酰化或高表達(dá)HDAC，證實(shí)組蛋白去乙酰化修飾對(duì)腫瘤的發(fā)生具有重要作用［17］。

4　HDACs在乳腺癌中的表達(dá)

近年來(lái)不少研究發(fā)現(xiàn)HDACs與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及其演進(jìn)過(guò)程相關(guān)，也期待從中尋找到新的乳腺癌治療靶點(diǎn)。Suzuki等［18］報(bào)道在乳腺正常導(dǎo)管上皮發(fā)展為導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)的過(guò)程中，導(dǎo)管上皮細(xì)胞組蛋白的乙酰化水平會(huì)顯著降低，而在DCIS發(fā)展至浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(in-vasive ductal carcinoma，IDC)的過(guò)程中，其組蛋白乙酰化水平卻無(wú)顯著改變，說(shuō)明組蛋白乙酰化水平的改變?cè)谌橄侔┌l(fā)生發(fā)展過(guò)程中是一個(gè)早期事件。目前研究認(rèn)為在HDACs的18個(gè)家族成員中，HDAC1、2、3和HDAC6與乳腺癌的關(guān)系最密切［19-20］，并且這些HDACs在同一乳腺癌中的表達(dá)也存在差異［21］。

4.1HDAC1

HDAC1在多種腫瘤組織中表達(dá)升高，并且其表達(dá)與腫瘤的演進(jìn)相關(guān)。在正常的乳腺導(dǎo)管上皮，HDAC1僅表達(dá)于管腔上皮，而不表達(dá)于肌上皮［22］。Krusche等［22］在200例浸潤(rùn)性乳腺癌粗針穿刺組織的研究中發(fā)現(xiàn)40％患者的腫瘤組織在蛋白水平表達(dá)HDAC1; Zhang等［23］在ER/PR陽(yáng)性的乳腺癌中從蛋白和mRNA水平均檢測(cè)到HDAC1的表達(dá)升高。Müller等［21］在208例乳腺癌組織中進(jìn)一步證實(shí)了HDAC1在ER/PR陽(yáng)性腫瘤中的表達(dá)高于ER/PR陰性腫瘤。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道HDAC1蛋白的表達(dá)與浸潤(rùn)性乳腺癌患者的年齡、臨床分期相關(guān)，與腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)無(wú)關(guān)［24］。

在不同的預(yù)后分析報(bào)道中，HDAC1對(duì)患者預(yù)后影響不一致。Zhang等［23］的單因素分析顯示高表達(dá)HDAC1的患者預(yù)后較好，患者的總生存期和無(wú)瘤生存期均較長(zhǎng)，但Krusche等［22］則認(rèn)為其表達(dá)僅與患者無(wú)瘤生存期的延長(zhǎng)有關(guān)，并不影響患者的總生存期。多因素分析結(jié)果提示HDAC1并不是判定患者總生存率和無(wú)瘤生存率的獨(dú)立預(yù)后因素［23］。Müller等［21］也認(rèn)為HDAC1的表達(dá)與預(yù)后無(wú)關(guān)。目前關(guān)于HDAC1在乳腺癌中的部分研究結(jié)果尚存在差異，還有待進(jìn)一步進(jìn)行研究。

4.2HDAC2

HDAC2被認(rèn)為是早期階段促進(jìn)腫瘤形成的重要酶類(lèi)，與HDAC1雖屬于同一類(lèi)，但在乳腺癌中的表達(dá)與HDAC1存在明顯差異。最近的一項(xiàng)研究認(rèn)為HDAC2的表達(dá)與乳腺癌的組織學(xué)級(jí)別正相關(guān)，在高、中和低級(jí)別腫瘤中其表達(dá)率分別為43.6％、22.8％和10％，并且半數(shù)以上(56.7％)的低級(jí)別腫瘤僅少部分腫瘤細(xì)胞表達(dá)［21］。此外，與HDAC1不同的是，在ER/PR陰性和HER2過(guò)表達(dá)的腫瘤中，HDAC2的表達(dá)顯著增高，但其高表達(dá)與患者預(yù)后無(wú)關(guān)［21］。國(guó)內(nèi)于兆進(jìn)等［25］也曾報(bào)道HDAC2的表達(dá)與HER2過(guò)表達(dá)正相關(guān)。

在乳腺癌細(xì)胞株的研究中，下調(diào)HDAC2的表達(dá)，不僅可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡［26］，還可使受體陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞株呈現(xiàn)表達(dá)下調(diào)或缺失［27］。此外，對(duì)他莫昔芬耐藥的乳腺癌細(xì)胞株，下調(diào)HDAC2的表達(dá)，可恢復(fù)細(xì)胞對(duì)他莫昔芬治療的敏感性［27］。因此，目前認(rèn)為針對(duì)HDAC2的抑制劑將有助于高級(jí)別、ER/PR陰性、HER2過(guò)表達(dá)腫瘤患者的治療。

4.3HDAC3

與HDAC1、2相比，HDAC3在乳腺癌中的研究相對(duì)較少。Krusche等［22］報(bào)道44％的乳腺癌病例表達(dá)HDAC3，并且在ER/PR陽(yáng)性、增殖活性較低的腫瘤中其表達(dá)率更高。但Müller等［21］認(rèn)為HDAC3在ER/PR陰性的腫瘤中表達(dá)更高，這與Krusche等［22］的報(bào)道相反，并且其表達(dá)與腫瘤級(jí)別正相關(guān)。因此HDAC3在腫瘤組織中的表達(dá)在不同的研究中存在較大差異，盡管如此，目前的研究一致認(rèn)為HDAC3的表達(dá)與患者預(yù)后無(wú)關(guān)，并不影響患者的無(wú)瘤生存期和總生存期［21-23］。

4.4HDAC6

HDAC6作為ClassⅡ家族的成員，在胞漿和胞核中均可存在，也可穿梭于胞核與胞漿之間。研究報(bào)道HDAC6在正常乳腺導(dǎo)管表達(dá)于細(xì)胞核［28］，但在乳腺癌中的表達(dá)主要位于細(xì)胞漿［29-31］。在不同的研究中，HDAC6在乳腺癌中的表達(dá)存在較大差異，其表達(dá)率為26％～77％［29-31］。Zhang等［29］認(rèn)為HDAC6在低級(jí)別、體積較小(＜2 cm)、ER/PR陽(yáng)性的腫瘤中表達(dá)更顯著，且在單因素分析中HDAC6高表達(dá)有利于患者無(wú)瘤生存期的延長(zhǎng)，但對(duì)總生存期并無(wú)影響，多因素分析發(fā)現(xiàn)HDAC6并不是患者獨(dú)立的預(yù)后因素。Saji等［31］認(rèn)為HDAC6對(duì)患者的總生存期和無(wú)瘤生存期均無(wú)影響，但在ER陽(yáng)性患者，HDAC6是延長(zhǎng)患者無(wú)瘤生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。然而，Yoshida等［30］在單因素分析中發(fā)現(xiàn)HDAC6高表達(dá)的患者預(yù)后較差，與Zhang等［29］的研究結(jié)果相反，但其多因素分析結(jié)果與Zhang等［29］的研究結(jié)果一致。因此，目前關(guān)于HDAC6對(duì)乳腺癌患者的預(yù)后分析存在結(jié)果的不一致性，有待于更多研究進(jìn)一步明確。

5　HDACs對(duì)乳腺癌ER、PR的調(diào)節(jié)

HDAC家族成員對(duì)許多信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)起著重要的作用，其中也包括雌激素和孕激素介導(dǎo)的信號(hào)通路。ER、PR是乳腺癌重要的預(yù)后和治療指導(dǎo)指標(biāo)，已有研究在蛋白和RNA水平發(fā)現(xiàn)HDACs 與ER/PR表達(dá)具有一定相關(guān)性，并進(jìn)一步揭露了HDACs與ERα、PR之間的關(guān)系及可能的調(diào)節(jié)機(jī)制。

5.1HDACs對(duì)ER的調(diào)節(jié)

ERα的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)是極其復(fù)雜的，涉及至少7個(gè)啟動(dòng)子在不同水平產(chǎn)生的大量轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，并且在不同的細(xì)胞和組織中，這些轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物不盡相同［32］。Margueron等［33］和Thomas等［34］在雌激素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)現(xiàn)乙酰化是該通路的關(guān)鍵點(diǎn)，參與調(diào)節(jié)ER的轉(zhuǎn)錄與更新。有研究［35］認(rèn)為HDAC1促使了ER陰性乳腺癌中ER的表達(dá)缺失，因?yàn)镠DAC1可以使ERα啟動(dòng)子沉默，從而抑制ERα表達(dá)。如果用HDAC抑制劑Trichostatin A (TSA)去除ERα啟動(dòng)子上的HDAC1，恢復(fù)其組蛋白乙酰化水平，ERα則被重新激活而再度表達(dá)［36］。因此，HDAC1的沉默有利于激活ERα陰性細(xì)胞，使其再度表達(dá)ERα［34］，從而增加對(duì)激素拮抗藥物的敏感性。

相反，在ER陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞株中，抑制細(xì)胞內(nèi)HDACs的活性，會(huì)使ERα及其應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄下調(diào)［37-38］，導(dǎo)致其表達(dá)降低或不表達(dá)。Alao等［39］認(rèn)為HDACs還可能通過(guò)特定的機(jī)制調(diào)節(jié)ERα的轉(zhuǎn)錄，直接影響ERα的蛋白水平，但該機(jī)制目前尚不明確。Reid等［32］則認(rèn)為ERα的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過(guò)程并不是一個(gè)直接過(guò)程，需要一個(gè)(或多個(gè))蛋白的共同參與實(shí)現(xiàn)。此外，雌激素通路中的Hsp90分子伴侶復(fù)合物對(duì)ERα調(diào)節(jié)也起著關(guān)鍵作用，Hsp90能夠結(jié)合ERα并使ERα保持其配體結(jié)合構(gòu)象。特異性抑制HDAC6能使Hsp90高度乙酰化，從而減弱Hsp90與ERα的結(jié)合能力，使ERα降解［34］。因此，HDACs 對(duì)ER通路的調(diào)節(jié)是一個(gè)復(fù)雜的體系，目前的認(rèn)識(shí)尚不足以闡述其明確的調(diào)節(jié)機(jī)制，其中可能涉及多種分子間的相互作用，這些分子及其作用機(jī)制都有待進(jìn)一步明確。

5.2HDACs對(duì)PR的調(diào)節(jié)

PR作為乳腺癌常規(guī)檢測(cè)的另一項(xiàng)激素受體指標(biāo)，與腫瘤的增殖、浸潤(rùn)以及預(yù)后相關(guān)。PR的兩種亞型PRA和PRB位于同一基因的兩個(gè)不同位點(diǎn)，二者在組織中的表達(dá)處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡。在正常乳腺組織中PRA和PRB的表達(dá)水平基本一致，一旦轉(zhuǎn)變?yōu)槿橄侔瑒t會(huì)出現(xiàn)調(diào)節(jié)失常，此時(shí)PRA表達(dá)會(huì)優(yōu)于PRB［34］。目前部分研究發(fā)現(xiàn)HDACs對(duì)PR也具有一定調(diào)節(jié)作用。

Travaglini等［38］通過(guò)抑制ER陰性乳腺癌細(xì)胞ER啟動(dòng)子上HDACs的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)不僅能使ERα再度表達(dá)，也能使PR的表達(dá)升高，此外通過(guò)siRNA選擇性抑制HDAC2則會(huì)使ER、PR的mRNA和蛋白表達(dá)均下調(diào)［37］，然而選擇性抑制HDAC6，通過(guò)減弱Hsp90與ERα的結(jié)合能力，可使ERα降解，但不會(huì)對(duì)PR產(chǎn)生影響［37］。因此，HDACs對(duì)雌激素和孕激素通路的調(diào)節(jié)既存在協(xié)同性又存在差異性，但目前對(duì)該調(diào)節(jié)機(jī)制及其相互間的作用僅是一個(gè)初步認(rèn)識(shí)。

6　將HDACs作為乳腺癌靶向治療的挑戰(zhàn)與展望

由于HDACs在乳腺癌中有不同程度的表達(dá)上調(diào)，并且對(duì)ER、PR具有一定的調(diào)節(jié)作用，從而使其成為了乳腺癌治療研究的新靶點(diǎn)。目前，將HDAC抑制劑與激素拮抗藥物聯(lián)合用于治療乳腺癌，已進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)階段并達(dá)到了預(yù)期的理想效果，有待3期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。盡管如此，HDAC抑制劑最終推廣用于臨床乳腺癌的治療仍然面臨著一些問(wèn)題:如何將這種基于表觀遺傳學(xué)修飾的治療最有效地作用于實(shí)體腫瘤;如何把握和評(píng)估治療劑量;如何在增強(qiáng)療效的同時(shí)降低其對(duì)非腫瘤組織的毒副作用等問(wèn)題和挑戰(zhàn);此外，還需制定相關(guān)治療規(guī)范以及開(kāi)發(fā)新的特異性更好的靶向治療藥物。

在目前靶向治療和個(gè)體化治療的時(shí)代，更多的基礎(chǔ)研究將著力于探明HDACs促進(jìn)乳腺癌發(fā)生、演進(jìn)的機(jī)制及其與其他乳腺癌相關(guān)蛋白間的相互作用及影響;更多的臨床試驗(yàn)將解決HDAC抑制劑的臨床應(yīng)用問(wèn)題，從而使“三陰性”乳腺癌患者能從治療中獲益。

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(學(xué)術(shù)編輯:李祖茂)

Recent research of histone deacetylase in breast cancer

WANG Li，ZHOU Ping，WEN Bin

(Department of Pathology，North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，Sichuan，China)

【Abstract】With the epigenetic studies in human cancers，histone deacetylase were found up-regulated in most of malignancies.In breast cancer，one of the most common female solid tumors，the abnormal expression of histone deacetylase was also detected.In this work，we will review recent studies about histone deacetylase in breast cancer，and focus on the expression in breast cancer，the relationship and regulatory mechanism with estrogen/progesterone receptor，and possible prospects or challenges when histone deacetylase were used as a clinical therapeutic target.

【Key words】Histone deacetylase，Breast cancer，Estrogen/progesterone receptor

通訊作者:周萍，E-mail: ping_zhou950809@126.com

作者簡(jiǎn)介:王莉(1988-)，女，四川鄰水人，碩士研究生，主要從事乳腺臨床病理研究。

基金項(xiàng)目:四川省教育廳自然科學(xué)基金資助(13ZB0238)

收稿日期:2014-12-11

doi:10.3969/j.issn.1005-3697.2015.02.34

【文章編號(hào)】1005-3697(2015)02-0260-06

【中圖分類(lèi)號(hào)】R737.9

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間: 2015-5-1 01∶33網(wǎng)絡(luò)出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20150501.1333.031.html