失代償期乙肝肝硬化患者核苷類抗病毒藥物遠期療效分析

王用兵，艾池波

(重慶市云陽縣人民醫院 404500)

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·論 著·

失代償期乙肝肝硬化患者核苷類抗病毒藥物遠期療效分析

王用兵，艾池波

(重慶市云陽縣人民醫院 404500)

目的 探討核苷類抗病毒藥物對乙肝肝硬化失代償患者肝臟功能及遠期療效的影響。方法 選取2011年6月至2013年6月在重慶市云陽縣人民醫院就診的失代償期乙肝肝硬化患者，根據是否采取核苷類抗病毒藥物治療分為對照組和抗病毒組，比較其治療前、后的肝功能相關生化指標及病毒學指標，分析長期使用核苷類抗病毒藥物治療對患者肝功能及生存率的改善情況。結果 最終入組患者145例，其中抗病毒治療組102例，對照組43例。抗病毒組患者治療前、后丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、清蛋白、膽堿酯酶、總膽紅素、凝血酶原時間及肝臟纖維化指標透明質酸酶、Ⅲ型前膠原及HBV DNA差異均有統計學意義(P<0.05)。隨訪2年后，生存分析結果顯示，抗病毒組2年生存率為88.04%，顯著高于對照組的55.26%，差異有統計學意義(χ2=22.437，P<0.05)。結論 核苷類抗病毒藥物治療可以顯著改善乙肝肝硬化失代償患者的肝功能、降低乙肝病毒載量，提高患者生存率。

乙型肝炎；肝硬化；失代償；抗病毒治療；遠期療效

乙型肝炎(乙肝)病毒(HBV)感染是一個全球性的公共衛生問題，近期乙肝流行病學調查結果表明，我國一般人群乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶率為7.18%，即我國HBsAg攜帶者仍約有9 300萬人，且每年新發HBV感染者達10萬之多，全球每年乙肝相關死亡病例中，近半數來自于中國[1-2]。HBV是導致肝硬化的主要原因之一，失代償期乙肝肝硬化屬于肝病的晚期，主要臨床癥狀為肝功能障礙、門靜脈高壓、腹水及上消化道出血等。近期研究報道未經核苷類抗病毒藥物治療的失代償期乙肝肝硬化5年存活率僅為34.9%，未采取任何抗病毒治療的患者病死率更高[3]。HBV持續復制是導致肝硬化疾病進展的首要原因，因此長期抑制病毒復制是治療的重點[4-5]。近幾年核苷(酸)類抗病毒藥物在對乙肝肝硬化患者的治療上取得了一定的成就[6-7]。本研究選取2011年6月至2013年6月在本院就診的失代償期乙肝肝硬化患者145例，根據其是否使用核苷類抗病毒藥物分組，比較患者長期療效是否存在差異，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年6月至2012年3月在本院門診診斷為失代償期乙肝肝硬化的376例患者作為篩選對象，根據納入和排除標準，最終145例患者納入本研究。除在隨訪2年內發生終點事件的研究對象外，其余患者隨訪時間均大于2年。本研究通過本院倫理委員會批準。納入標準：(1)符合中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會聯合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中失代償期乙肝肝硬化的診斷；(2)在本院首次接受核苷類抗病毒藥物治療的患者及始終未接受過抗病毒治療的患者；(3)年齡25～70歲；(4)接受核苷類抗病毒藥物療程12個月以上；(5)入組患者均簽署知情同意書。排除標準：(1)排除合并感染HCV、HDV或HIV的患者；(2)排除合并自身免疫性肝病、酒精性肝病或原發性肝癌等其他肝臟疾病的患者；(3)排除合并其他顯著影響患者生存率的疾病，如嚴重的心、腎功能障礙等；(4)排除核苷(酸)類藥物治療過程中自主停藥的患者。

1.2 分組及隨訪 145例患者中42例患者均未選用核苷(酸)類似物抗病毒治療，僅采用基礎治療方案，包括護肝、降酶、退黃及對癥支持治療作為對照組；103例患者在基礎治療方案上給予了抗病毒治療作為抗病毒組，其中71例患者采用拉米夫定，24例患者采用恩替卡韋，8例患者采用拉米夫定聯合阿德福韋酯治療。采用電話隨訪，隨訪開始時間：患者入院治療時間；隨訪終點：隨訪至終點事件發生或研究終點(2014年6月)。終點事件包括死亡、原發性肝細胞肝癌或肝移植。隨訪期間記錄患者一般情況、實驗室檢查結果等。對照組2年失訪4例，失訪率9.52%，抗病毒組失訪11例，失訪率10.67%，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.3 觀察指標 (1)肝功能相關生化指標:隨訪期間每2～3個月復查肝功能，包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、清蛋白(ALB)、膽堿酯酶(CHE)、總膽紅素(TBIL)及凝血酶原時間(PT)(美國貝克曼全自動生化分析儀及其配套試劑)。(2)病毒復制情況檢測：采用核酸熒光定量聚合酶鏈反應(PCR)檢測HBV DNA定量，測下限為103copy/mL。(3)肝纖維化指標：主要包括透明質酸酶(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(C-Ⅳ)。(4)肝臟Child Turcotte Pugh(CTP)分級，并根據Child評級標準[8]判斷隨訪結束時肝功能恢復情況：好轉(Child評為A級或Child評分較治療開始減少大于或等于2分)、穩定(Child評級無變化或Child評分減少小于2分)、惡化(死亡或Child評級下降或Child評分增加2分以上)。(5)記錄隨訪期間所有患者死亡情況。

2 結 果

2.1 兩組患者基線資料比較 見表1。與對照組相比，抗病毒治療組在年齡、性別、HBV DNA拷貝數及CTP評分方面差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者治療前、后肝功能相關生化指標變化 見表2。抗病毒組患者較治療前肝功能各項生化指標明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前、后肝功能相關生化指標變化

注：與同組治療前比較，*P<0.05;與對照組比較，#P<0.05。

2.3 兩組患者治療后HBV DNA拷貝數及肝臟纖維化指標比較 見表3。與對照組相比，抗病毒組經過治療后HBV DNA拷貝數、肝臟纖維化指標HA及PCⅢ得到改善，優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療后HBV DNA拷貝數及肝臟纖維化指標比較

2.4 兩組患者生存結果分析 見圖1。根據145例患者隨訪終點數據，采用Kaplan-Meier法統計患者生存率，結果顯示，抗病毒組的2年生存率(88.04%,81/92)顯著高于對照組(55.26%,21/38)，差異有統計學意義(χ2=22.437，P<0.05)。

表4 兩組患者肝功能恢復情況比較(n)

圖1 兩組患者生存曲線分析

2.5 兩組患者肝功能恢復情況比較 見表4。隨訪2年后評價兩組患者肝功能恢復情況，抗病毒組好轉率為53.26%(49/92)，對照組好轉率為13.16%(5/38)，差異有統計學意義(χ2=12.596，P<0.05)。

3 討 論

既往認為乙肝肝硬化一旦形成則不可逆轉，尤其是失代償期肝硬化，其主要治療措施為支持、對癥、預防和控制并發癥，發展到終末期肝移植是治療的最佳方案。隨著第一口服抗病毒藥物拉米夫定問世，乙肝的抗病毒治療成為慢性乙肝治療的新突破，標志著慢性乙肝治療進入核苷(酸)類似物治療時代。越來越多的臨床研究證明，乙肝肝硬化采用抗病毒治療可顯著改善肝臟纖維化及降低肝癌的風險[5,9-10]。目前臨床上常用的核苷類抗病毒藥物有恩替卡韋、替比夫定及阿德福韋酯等，雖各種核苷類抗病毒藥物臨床療效的優劣方面存在一定爭議，但其對失代償期乙肝肝硬化的治療作用是肯定的[8,11]。本研究103例抗病毒治療的患者中71例患者采用了拉米夫定，24例患者采用了恩替卡韋，8例患者采用拉米夫定聯合阿德福韋酯治療。

本研究2年隨訪結果顯示，抗病毒組患者的肝功能指標ALT、AST及TBIL水平均較治療前明顯改善，血清ALB及CHE水平較治療前顯著升高，凝血功能也得到一定改善。這一結果說明經過抗病毒治療后患者肝細胞炎性反應壞死減輕，肝臟功能顯著改善，患者在治療后期基本不需要輸入外源性ALB。對照組采用常規護肝及對癥治療，患者肝功能相關生化指標無明顯改善，其中ALB水平均較之前下降，但差異無統計學意義，考慮可能與輸入外源性ALB有關。CHE水平下降明顯，提示應用核苷類抗病毒治療對失代償期乙肝肝硬化患者的肝臟合成功能有明顯改善作用。與對照組相比，抗病毒組經過治療后HBV DNA、肝臟纖維化指標HA及PCⅢ均得到改善，優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，這一結果說明核苷類抗病毒藥物抑制病毒的復制，延緩了肝臟纖維化的進程。

本研究結果顯示,抗病毒組肝功能好轉率為53.26%,顯著高于對照組的13.16%，差異有統計學意義(P<0.05)；2年生存率(88.04%)顯著高于對照組(55.26%)，差異有統計學意義(P<0.05)，進一步說明核苷類抗病毒藥物明顯改善了失代償期乙肝肝硬化患者的長期療效。但本研究樣本量比較小，有必要在此基礎上開展多中心、大樣本、前瞻性研究，并延長隨訪時間，進一步確定核苷類抗病毒藥物治療對乙肝肝硬化失代償患者的長期獲益和安全性。

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Study of long-term effect of nucleoside antiviral drugs in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis

WANGYong-bing，AIChi-bo

(YunyangCountyPeople′sHospitalofChongqingCity,Chongqing404500,China)

Objective To study the effect of nucleoside antiviral (NA) drugs on the liver function and long-term outcomes of patients with decompensated hepatitis B cirrhosis.Methods Patients with decompensated hepatitis B cirrhosis treated in Yunyang County People′s Hospital of Chongqing City were selected from June 2011 to June 2013,and divided into control group and antivirus group according to whether received the treatment of NA drugs.The biochemical indicators of liver function and virological indicators of the patients were compared before and after the treatment,and the improvement of the liver function and survival rates of patients with long-term treatment of NA drugs were also analyzed.Results A total of 145 patients were enrolled eventually,including 102 cases in antivirus group and 43 cases in control group.The levels of alanine aminotransferase (ALT),aspartate aminotransferase (AST),albumin (ALB),cholinesterase (CHE),total bilirubin (TBIL),prothrombin time (PT),liver fibrosis markers (HA and PCⅢ),and HBV DNA of antivirus group before the treatment were significantly different from those after the treatment (P<0.05).After 2 years of follow-up,the survival analysis results showed that the survival rate of antivirus group was 88.04%,which was significantly higher than control group (55.26%),with statistical difference (χ2=22.437,P<0.05).Conclusion NA therapy could significantly increase the survival rate,improve the liver function,and reduce HBV loads of patients with decompensated hepatitis B cirrhosis.

hepatitis B;cirrhosis;decompensation;antiviral treatment;long-term effect

王用兵，男，本科,主治醫師，主要從事消化神經內科相關研究。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.23.030

A

1672-9455(2015)23-3525-03

2015-04-13

2015-06-29)