順鉑聯(lián)合恩度胸腔灌注治療肺癌惡性胸腔積液的臨床療效及其對(duì)VEGF的影響

陳大朝，紀(jì)榮佳，管 凱，王藝輝，莊建發(fā)

(中國(guó)人民解放軍第一七五醫(yī)院/廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院放療科，福建漳州 363005)

?

·論 著·

順鉑聯(lián)合恩度胸腔灌注治療肺癌惡性胸腔積液的臨床療效及其對(duì)VEGF的影響

陳大朝，紀(jì)榮佳，管 凱，王藝輝，莊建發(fā)

(中國(guó)人民解放軍第一七五醫(yī)院/廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院放療科，福建漳州 363005)

目的 觀察順鉑聯(lián)合恩度胸腔灌注治療肺癌惡性胸腔積液的臨床療效和不良反應(yīng)及其對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的影響。方法 選取45例肺癌惡性胸腔積液的患者為研究對(duì)象，接受順鉑聯(lián)合恩度胸腔灌注的21例為實(shí)驗(yàn)組，單用順鉑胸腔灌注的24例為對(duì)照組。兩組均于第1～3天采用順鉑胸腔灌注，實(shí)驗(yàn)組則在第4天給予恩度胸腔灌注。每4周1次，4周為1周期，2周期后評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)。兩組均在第1周期的治療前和治療第3、7天采用ELISA法檢測(cè)胸腔積液和血清VEGF濃度。結(jié)果 兩組治療后近期有效率分別為80.9%和58.3%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療第3天胸腔積液和血清VEGF濃度相比于治療前均明顯下降(P<0.05)，但兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)組治療第7天的胸腔積液和血清VEGF濃度相比于第3天均明顯下降(P<0.05)，對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組不良反應(yīng)均可耐受。結(jié)論 順鉑聯(lián)合恩度胸腔灌注治療肺癌惡性胸腔積液近期療效可觀，不良反應(yīng)可耐受，恩度有明顯的抑制VEGF表達(dá)的功能。

肺癌； 恩度； 順鉑； 胸腔灌注； 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

肺癌是引起惡性胸腔積液最常見的惡性腫瘤[1]。出現(xiàn)惡性胸腔積液的肺癌患者已失去手術(shù)的機(jī)會(huì)，大多患者無(wú)法耐受系統(tǒng)的全身化療。恩度是我國(guó)自主研發(fā)的新型重組人血管內(nèi)皮抑素，它的抗腫瘤機(jī)制為抑制腫瘤新生血管形成從而阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)[2]。研究表明，恩度和常規(guī)的化療藥物有協(xié)同作用，能有效地抑制惡性胸腹水的形成和再發(fā)。本科室自2010年11月開始采用順鉑聯(lián)合恩度胸腔灌注治療肺癌惡性胸腔積液，取得了較好的近期療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本科室2010年11月至2014年1月共45例肺癌并惡性胸腔積液，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月的患者為研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)病理學(xué)和影像學(xué)確診。將接受順鉑聯(lián)合恩度胸腔灌注的21例設(shè)為實(shí)驗(yàn)組，由于經(jīng)濟(jì)因素等原因單用順鉑胸腔灌注的24例設(shè)為對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組21例中，男13例，女8例；年齡39～78歲，平均(56.7±5.7)歲；病理類型：鱗癌10例，腺癌8例，小細(xì)胞癌3例；分期均為Ⅳ期。對(duì)照組24例中，男14例，女10例；年齡36～76歲，平均(55.1±4.9)歲；病理類型：鱗癌13例，腺癌9例，小細(xì)胞癌2例；分期均為Ⅳ期。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者在B超定位下胸腔內(nèi)置入引流管，在2 d內(nèi)盡可能引流干凈后給予胸腔灌注。兩組第1～3天均給予順鉑(江蘇豪森藥物股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813)60 mg/m2+生理鹽水100 mL胸腔灌注，實(shí)驗(yàn)組則在第4天予恩度(山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088)60 mg/m2+生理鹽水100 mL胸腔灌注。每4周1次，4周為1周期。灌注完畢后囑患者在60 min內(nèi)頻繁改變體位，使藥物均勻分布在胸膜腔以提高療效。

1.3 療效評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)采用DF標(biāo)準(zhǔn)[3]：完全緩解(CR)，胸腔積液完全消失，時(shí)間不少于4周；部分緩解(PR)，胸腔積液減少50%以上，持續(xù)4周或以上；病情穩(wěn)定(SD)，胸腔積液減少低于50%或增多不超過(guò)25%；疾病進(jìn)展(PD)，胸腔積液增多超過(guò)25%且有其他進(jìn)展病灶。治療有效率=CR例數(shù)+PR例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)[4]參考WHO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度，觀察指標(biāo)有胸痛、發(fā)熱、骨髓抑制和胃腸反應(yīng)等。

1.5 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的檢測(cè) 兩組患者均于第1周期治療前1 d及治療后第3、7天清晨空腹抽取靜脈血3 mL，同時(shí)收集胸腔積液5 mL，采用雙抗體夾心ELISA法，按照標(biāo)準(zhǔn)操作測(cè)定血清和胸腔積液VEGF濃度。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)VEGF濃度的方差齊性分析采用F檢驗(yàn)，以P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效對(duì)比 實(shí)驗(yàn)組臨床總有效率為80.9%，優(yōu)于對(duì)照組的58.3%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后胸腔積液和血清VEGF濃度比較 兩組治療前胸腔積液和血清VEGF濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后第3天胸腔積液和血清VEGF濃度明顯下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組治療后第7天胸腔積液和血清VEGF濃度相比于治療第3天明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組治療第3天和第7天胸腔積液和 VEGF濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組胸腔灌注前后胸腔積液和血清VEGF濃度的比較±s，pg/mL)

注：與本組治療前比較，△P<0.05；與本組治療第3天比較，#P<0.05；與對(duì)照組治療第7天比較，*P<0.05。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)主要為惡心嘔吐、發(fā)熱、胸痛、骨髓抑制，均為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)對(duì)癥治療均可緩解，兩組均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療過(guò)程中不良反應(yīng)比較(n)

3 討 論

胸膜腔灌注給藥具有明顯的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，除了能直接作用于胸膜外，還能通過(guò)胸膜進(jìn)入體循環(huán)隨血流作用于腫瘤組織，形成“雙路治療”作用達(dá)到控制胸腔積液的目的。惡性胸腔積液是肺癌晚期常見的并發(fā)癥，患者往往已失去手術(shù)機(jī)會(huì)且無(wú)法耐受全身常規(guī)化療，放療也是相對(duì)禁忌證，對(duì)于這類患者胸腔灌注是一種較能耐受的治療，能緩解臨床癥狀從而提高患者生活質(zhì)量[5]。

惡性腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移跟腫瘤新生血管的形成關(guān)系密切是由Folkman于1971年發(fā)現(xiàn)的[6]，通過(guò)抑制腫瘤血管的形成可以控制腫瘤生長(zhǎng)。恩度是我國(guó)自主研發(fā)的一種不增加細(xì)胞毒性的重組人血管內(nèi)皮抑素[7]。它能作用于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞并抑制其遷徙、誘導(dǎo)其凋亡，達(dá)到抗血管生成作用，還能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面VEGF的表達(dá)及蛋白水解酶的活性，多靶點(diǎn)發(fā)揮抗血管生成作用，間接導(dǎo)致腫瘤休眠和退縮。研究還表明恩度與化療藥物之間存在協(xié)同作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明了血管內(nèi)皮抑素能夠阻止淋巴管生成達(dá)到阻止淋巴轉(zhuǎn)移的效果[8]。

順鉑是一種抗癌譜廣的細(xì)胞毒藥物，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的合成控制腫瘤細(xì)胞分裂，殺滅各期腫瘤細(xì)胞的同時(shí)刺激胸膜增值和纖維化，達(dá)到控制惡性胸腔積液滲出的目的[9]。采用胸腔灌注的時(shí)候其在胸腔積液中的峰濃度比血漿中高43～97倍，能對(duì)腫瘤細(xì)胞形成強(qiáng)大的殺傷力[10]。

基于以上基礎(chǔ)，本研究采用灌注方法對(duì)晚期肺癌并發(fā)胸腔積液的患者進(jìn)行治療。結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組的臨床總有效率為80.9%，高于對(duì)照組的58.3%。兩組不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ度，對(duì)癥治療即可。胸腔積液和血清VEGF濃度方面，相對(duì)于治療前兩組在治療第3天所測(cè)的VEGF濃度均下降明顯，且兩組下降幅度接近，原因是順鉑導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死，VEGF分泌減少；但相對(duì)于治療第3天，實(shí)驗(yàn)組在治療第7天所測(cè)的胸腔積液和血清VEGF濃度顯示了繼續(xù)下降的趨勢(shì)，而對(duì)照組則基本保持穩(wěn)定，提示在順鉑灌注的基礎(chǔ)上采用恩度繼續(xù)灌注能夠進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞VEGF的表達(dá)。

綜上所述，相比于單用順鉑，采用恩度聯(lián)合順鉑的胸腔灌注治療肺癌并發(fā)惡性胸腔積液，能夠通過(guò)恩度進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞VEGF表達(dá)，減少腫瘤新生血管形成從而提高臨床近期療效，且不增加不良反應(yīng)。因此，這是一種患者能耐受且療效佳的方法，值得在臨床應(yīng)用。

[1]周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2003,413-415.

[2]王季穎,蔡勇.恩度聯(lián)合NP方案治療晚期復(fù)治非小細(xì)胞肺癌的臨床隨機(jī)對(duì)照研究[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2009,13(11):34-36.

[3]湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學(xué)[M].2版.上海:上海復(fù)旦大學(xué)出版社,2000:483.

[4]鄭立平,夏立平,許鐵峰,等.順鉑、恩度序貫灌注治療惡性胸腹水的臨床療效及其對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué),2011,18(8):1494-1496.

[5]孟凡力,趙秀芹.艾迪注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液臨床觀察[J].廣西中醫(yī)藥,2009,32(2):19-20.

[6]Folkman J.Tumor angiogenesis:therapeutic implication[J].N Engl J Med,1971,285(21):1182-1186.

[7]楊林，王金萬(wàn)，孫燕，等.重組人血管內(nèi)皮抑制素YH16治療晚期非小細(xì)胞癌的臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2006，28(2)：138-141.

[8]Brideau G,Makinen MJ,ElamasH,et al.Endostatin overexpression inhibits lymphangiogenesis and lymph node metastasis in mice[J].Cancer Res,2007,67(24):11528-11535.

[9]劉賢明,王華慶,張會(huì)來(lái),等.細(xì)管胸腔閉式引流術(shù)聯(lián)合順鉑及沙培林治療惡性胸腔積液37例臨床分析[J].中國(guó)腫瘤臨床,2002,29(8):599-600.

[10]明紅霞，王有杰.順鉑聯(lián)合艾迪腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液21例分析[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2007，7(3)：605.

Clinical effects of pleural infusion of cisplatin combined with endostar for treating pulmonary carcinoma complicating malignant pleural effusion and its influence on vegf

CHENDa-chao，JIRong-Jia，WANGYi-hui，GUANKai，ZHUANGJian-fa

(DepartmentofRadiotherapy,175HospitalofPLA/AffiliatedDongnanHospitalofXiamenUniversity,Zhangzhou,Fujian363005,China)

Objective To observe the curative effects and toxic and adverse effects of pleural infusion of cisplatin combined with endostar for treating pulmonary carcinoma complicating malignant pleural effusion and its influence on vascular endothelial growth factor(VEGF).Methods 45 cases of lung cancer complicating malignant pleural effusion were selected.21 cases undergone the pleural infusion of cisplatin combined with endostar were taken as the experimental group,while the rest 24 cases undergone the simple pleural infusion of cisplatin were taken as the control group.The two groups were given the pleural perfusion of cisplatin on 1-3 d.The experimental group was given the pleural perfusion of endostar on 4 d,once every 4 weeks and 4 weeks as 1 cycle.The curative effects and toxic and adverse reactions were evaluated after 2 cycles.Pleural fluid and serum VEGF levels were detected before the first cycle,on 3,7 d of treatment by ELISA.Results The short-term effective rates of the two groups after treatment were 80.9% and 58.3% respectively,with statistically significant difference(P<0.05);pleural fluid and serum VEGFs levels on 3 d of treatment in the two groups were significantly reduced compared with before treatment,the differences were statistically significant(P<0.05),but the differences between the two groups had no statistical significance(P>0.05);pleural fluid and serum VEGFs levels on 7 d in the experimental group were significantly decreased compared with those on 3 d(P<0.05),but the differences of the control group were not statistically significant(P>0.05);the toxic and adverse reactions of the two groups could be tolerated.Conclusion Pleural infusion of cisplatin combined with endostar has obvious short-term effects in treating pulmonary carcinoma complicating malignant pleural effusion,and the toxic and adverse reactions can be tolerated.Endostar has obvious inhibition on VEGF expression.

lung cance; endostar; cisplatin; pleural infusion; VEGF

陳大朝，男，本科，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤放化療工作。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.20.028

A

1672-9455(2015)20-3044-02

2015-02-25

2015-05-17)