早期應(yīng)用復(fù)合乳酸菌預(yù)防呼吸機相關(guān)肺炎的臨床療效及其對IL-6和IL-17水平的影響*

王定淼，陳 琳，陳 勇，邱世明，李 星，徐 冬，周代星

(湖北省咸寧市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

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·論 著·

早期應(yīng)用復(fù)合乳酸菌預(yù)防呼吸機相關(guān)肺炎的臨床療效及其對IL-6和IL-17水平的影響*

王定淼，陳 琳，陳 勇，邱世明，李 星，徐 冬，周代星△

(湖北省咸寧市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

437100)

目的 探討早期應(yīng)用復(fù)合乳酸菌預(yù)防呼吸機相關(guān)肺炎(VAP)的臨床療效及其對白細胞介素(IL)-6和IL-17水平的影響。方法 連續(xù)性納入2014年1～12月ICU住院治療的230例重癥患者，隨機平均分為益生菌組和對照組。比較兩組患者VAP發(fā)生率、病死率、臨床治療效果及ICU住院時間等臨床指標。同時分析比較降鈣素原(PCT)、IL-6及IL-17水平。結(jié)果 益生菌組患者VAP發(fā)生率(26.1%)明顯低于對照組(55.7%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，并且益生菌組患者出現(xiàn)VAP的時間明顯晚于對照組(P<0.05)，平均ICU住院時間方面，益生菌組也明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。在治療早期(治療后第4天)益生菌組PCT、IL-6、IL-17水平均明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 機械通氣患者早期使用復(fù)合乳酸桿菌制劑可以有效預(yù)防VAP的發(fā)生。

復(fù)合乳酸菌； 預(yù)防； 呼吸機相關(guān)肺炎

呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)是醫(yī)院獲得性肺炎的一種特殊類型，指患者在機械通氣治療48 h后出現(xiàn)的肺部感染[1-2]。VAP的發(fā)病率高，治療困難，病死率亦居高不下。因此機械通氣患者早期有針對性地防治VAP是臨床研究的熱點問題。口咽部或胃腸內(nèi)細菌的定植和吸入是VAP的主要發(fā)病機制之一，而早期干預(yù)口咽部或是胃腸細菌的一致益生菌在院內(nèi)獲得性感染中的預(yù)防和治療作用一直是臨床研究關(guān)注的熱點問題。世界衛(wèi)生組織(WHO)將益生菌定義為“一種適當攝取后對人類健康有益的微生物”。多項臨床試驗研究均證實益生菌可以有效預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉[3]。本研究為1項多中心、隨機平行對照、安慰劑對照、雙盲臨床研究，選擇2014年1～12月在華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院和咸寧中心醫(yī)院的ICU住院治療的230例患者，觀察益生菌預(yù)防VAP的療效及對白細胞介素(IL)-6和IL-17表達水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究連續(xù)性納入2014年1～12月在華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院和咸寧中心醫(yī)院ICU住院治療的230例重癥患者，隨機平均分為益生菌組和對照組。入選標準：(1)年齡為18歲及以上；(2)入住ICU時需要機械通氣的患者，且估計通氣時間≥48 h；(3)機械通氣12 h內(nèi)接受益生菌(或安慰劑)鼻飼治療。排除標準：(1)年齡在18歲以下或80歲以上；(2)嚴重多器官功能障礙者(APACHEⅡ評分≥30分)；(3)轉(zhuǎn)入ICU前已行超過72 h機械通氣的患者；(4)需要禁食的患者；(5)入組前2周使用過免疫抑制劑或存在免疫抑制性疾病，如艾滋病、HIV攜帶者；(6)妊娠或哺乳期婦女。

1.2 益生菌干預(yù)治療 本研究所有患者均胃管置入，益生菌組患者鼻飼益生菌制劑(復(fù)合乳酸菌膠囊)0.66 g,每日3次；對照組鼻飼安慰劑2粒，每日3次。研究時間為14 d。復(fù)合乳酸菌膠囊含有3種活性益生菌，每粒含活乳酸總數(shù)不少于20 000個，其中，乳酸乳桿菌數(shù)不少于70個，啫酸乳桿菌數(shù)不少于7 000個，乳酸鏈球菌數(shù)不少于14 000個；輔料為淀粉。復(fù)合乳酸菌膠囊應(yīng)儲存于4 ℃冰箱。安慰劑外觀與益生菌制劑相似，成分為淀粉，不含有任何益生菌，常溫保存。服用益生菌時應(yīng)避免與抗酸劑和抗生素同時使用。所有入組患者對其研究分組不知情。本研究遵從赫爾辛基宣言原則，已得到研究中心的倫理委員會認可。受試者入組前均需由患者本人或其配偶或其直系家屬簽署知情同意書。

1.3 臨床資料收集 詳細記錄所有入選患者的機械通氣原因、APACHEⅡ評分、VAP發(fā)生率、診斷VAP時間(即機械通氣后第幾天)、機械通氣時間、病死率及ICU住院時間。

1.4 療效評價 所有患者根據(jù)痰培養(yǎng)藥敏結(jié)果經(jīng)抗感染治療，并于治療后第4天進行抗生素反應(yīng)性評價分析。若VAP臨床癥狀和體征有所緩解，則為有效，反之則為無效。給藥后第10天再次進行評價，若VAP臨床癥狀和體征消失，停用抗生素后沒有復(fù)發(fā)則為治療成功，反之則為治療失敗。

1.5 實驗室檢查 所有入選患者需動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)，肝腎功能，降鈣素原(PCT)、IL-6和IL-17水平改變。VAP患者在用藥第4天和第10天檢測血清PCT水平，了解感染情況。所有指標均由咸寧市中心醫(yī)院檢驗科完成。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料結(jié)果 益生菌組和對照組在平均年齡、性別分布、APACHE Ⅱ評分、機械通氣原因方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。兩組并發(fā)VAP患者痰培養(yǎng)方面，益生菌組和對照組在不同桿菌和不同球菌的VAP致病菌方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2 兩組患者VAP發(fā)生率情況比較 兩組患者在總機械通氣時間方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。但是益生菌組VAP發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)，并且益生菌組出現(xiàn)VAP的時間明顯晚于對照組(P<0.05)，平均ICU住院時間方面，益生菌組也明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。在VAP相關(guān)的病死率方面，兩組患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.3 兩組患者VAP治療效果方面結(jié)果 治療后第4天，益生菌組VAP治療有效率為20.0%(6/30)，對照組為23.4%(15/64)，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后第10天，益生菌組和對照組治療成功率分別為33.3%(10/30)、37.5%(24/64)，致病菌清除率分別為40.0%(12/30)、40.6%(26/64)，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在治療早期(治療后第4天)益生菌組VAP患者炎性因子水平均明顯低于對照組(P<0.05)，但是治療后期(治療后第10天)兩組VAP患者炎性因子水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。COX回歸分析顯示，VAP患者早期使用益生菌治療，較安慰劑治療的預(yù)后并無明顯優(yōu)勢，確診VAP后7 d和30 d病死風(fēng)險分別降低16%和24%，而入院14 d和20 d病死率分別增加15%和24%，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者一般情況比較

表2 兩組VAP患者痰培養(yǎng)情況比較[n(%)]

表3 兩組患者VAP情況比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

表4 兩組VAP患者炎性因子水平比較±s)

注：與對照組比較，*P<0.05。

3 討 論

本研究通過多中心、隨機平行對照、安慰劑對照、雙盲臨床研究，選擇230例接收機械通氣治療的患者，觀察益生菌預(yù)防VAP發(fā)生的療效及其對IL-6和IL-17表達水平的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)益生菌組患者VAP發(fā)生率明顯低于對照組，出現(xiàn)VAP的時間明顯晚于對照組，平均ICU住院時間方面也優(yōu)于對照組。同時，益生菌組患者出現(xiàn)VAP后，早期IL-6和IL-17水平明顯低于對照組。

VAP作為機械通氣治療時常見的并發(fā)癥，可增加機械通氣患者的病死率、延長其住院時間、加重其經(jīng)濟負擔[4-5]，而吸入口咽部或胃腸內(nèi)定植的細菌是VAP的主要感染途徑之一[6]。選擇性腸道去污(SDD)是指通過口服腸道不吸收的抗生素以清除腸道微生物[7-8]。多項研究發(fā)現(xiàn)SDD可有效地減少機械通氣患者胃腔內(nèi)革蘭陰性桿菌的定植，有可能降低VAP的發(fā)生率及病死率[9]。但應(yīng)用SDD會引起耐藥革蘭陽性球菌感染概率的增加[10]。本研究通過對機械通氣患者早期補充復(fù)合乳酸桿菌，以活菌狀態(tài)到達胃腸道，可以明顯減少VAP的發(fā)生率，延緩VAP的出現(xiàn)時間。提示早期預(yù)防性補充益生菌，可能有助于預(yù)防VAP的發(fā)生。而早期預(yù)防性使用益生菌并不能降低VAP的病死率，以及增加致病菌的清除率。

益生菌已經(jīng)證明是一類能夠?qū)λ拗鞯哪承┘膊顟B(tài)起治療或預(yù)防作用的單一或特定微生物的混合物[11]。其發(fā)揮其治療和預(yù)防疾病作用的可能機制包括阻止病原菌繁殖和定植在腸道上皮組織；刺激腸道免疫系統(tǒng)，增強宿主抵抗力；通過代謝產(chǎn)生大量的酸性物質(zhì)和分泌抗生素，抑制或殺滅病原微生物的繁殖；增強消化道上皮細胞機械屏障功能；以及維持腸道生態(tài)平衡等[12]。IL-6和IL-17表達于各種纖維化相關(guān)的疾病中，具有較為強大的促炎效應(yīng)，可以誘導(dǎo)和維持慢性炎癥并在宿主防御過程中發(fā)揮重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，對于機械通氣患者早期預(yù)防性補充益生菌可以明顯降低VAP早期體內(nèi)炎性反應(yīng)程度，明顯降低血清IL-6和IL-17水平，提示益生菌可能通過穩(wěn)定腸道生物膜等一系列保護機制，減輕體內(nèi)促炎因子的合成與釋放。

綜上所述，本研究綜合分析230例機械通氣患者在益生菌制劑復(fù)合乳酸桿菌和安慰劑作用下的VAP發(fā)病率和臨床預(yù)后情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)機械通氣患者早期使用復(fù)合乳酸桿菌制劑可以有效預(yù)防VAP的發(fā)生。

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Clinical effect of early application of compound lactobacillus for preventing ventilator associated pneumonia and its influence on the levels of IL-6 and IL-17*

WANGDing-miao，CHENLin，CHENYong，QIUShi-ming，LIXing，XUDong，ZHOUDai-xing△

(DepartmentofIntensiveCareMedicine，XianningMunicipalCentralHospital，Xianning,Hubei437100,China)

Objective To investigate the clinical effect of compound lactobacillus for preventing ventilator associated pneumonia(VAP) and its influence on the levels of interleukin-6(IL-6) and interleukin-17(IL-17).Methods 230 critical patients in ICU from January to December 2014 were consecutively enrolled in this study and randomly and equally divided into the probiotics group and the control group.The occurrence rate of VAP,mortality rate,clinical curative effect and ICU duration were compared between the two groups.The levels of IL-6,IL-17 and PCT were analyzed and compared between these two groups.Results The occurrence rate of VAP in the probiotics group was 26.1%,which was significantly lower than 55.7% in the control group,the difference was statistically significant (P<0.05),the time of VAP appearance in the probiotics group was significantly posterior to the control group(P<0.05)，and mean ICU duration in the probiotics group was significantly shorter than that in the control group(P<0.05).The levels of PCT,IL-6 and IL-17 at the early stage in the probiotics group were significantly lower than those in the control group(P<0.05).Conclusion The early adiministration of compound lactobacillus in the patients with mechanical ventilation may effectively prevent the VAP ocurrence.

compound lactobacillus； prevention； ventilator associated pneumonia

湖北省自然科學(xué)基金資助項目(2013CFB383)。

王定淼，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事重癥醫(yī)學(xué)研究。△

，E-mail:zdx9599@sina.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.20.039

A

1672-9455(2015)20-3070-03

2015-03-20

2015-07-15)