抗菌藥物階梯療法對極低出生體質量兒院內感染的療效分析

李宛衛，宋 瑤，馬 娟，吳 芳，陳 晟，趙錦寧，史 源，胡章雪△

(1.第三軍醫大學第三附屬醫院兒科,重慶 400042；2.第三軍醫大學軍事預防醫學院,重慶 400038)

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·論 著·

抗菌藥物階梯療法對極低出生體質量兒院內感染的療效分析

李宛衛1，宋 瑤1，馬 娟1，吳 芳1，陳 晟2，趙錦寧1，史 源1，胡章雪1△

(1.第三軍醫大學第三附屬醫院兒科,重慶 400042；2.第三軍醫大學軍事預防醫學院,重慶 400038)

目的 統計第三軍醫大學第三附屬醫院極低出生體質量兒(VLBWI)的抗菌藥物使用情況，以及院內感染發生率、轉歸、抗菌藥物使用相關并發癥，分析抗菌藥物階梯療法對VLBWI院內感染的防治效果，指導臨床正確使用抗菌藥物，從而減少院內感染發生率。方法 選擇96例第三軍醫大學第三附屬醫院新生兒重癥監護病房收治的VLBWI，抗菌藥物降階梯治療為治療組(20例重癥患兒)，升階梯治療為對照組(43例輕癥患兒)，回顧性調查兩組患兒的臨床資料，記錄出生時胎齡、性別、體質量、母孕期狀況、抗菌藥物使用情況、院內感染發生情況、住院時間、總費用、抗菌藥物使用相關并發癥、轉歸等。結果 96例VLBWI入院時感染者83例(發生率86.45%)，合并胎膜早破者感染發生率96.15%，機械通氣者感染發生率95.65%，Apgar評分低者感染發生率90.63%。治療組院內感染4例(20%)，對照組院內感染4例(9.3%)(P>0.05)；上機時間治療組(平均6.65 d)于對照組(平均5.07 d)，住院時間治療組(平均31.9 d)于對照組(平均27.37 d)，住院費用治療組(平均57 911元)于對照組(平均46 443元)，差異均無統計學意義(P>0.05)；抗菌藥物使用相關并發癥(真菌感染)治療組4例(發生率20%)，對照組3例(發生率6.98%)(P>0.05)，而肝腎損害、腹瀉等無發生；治療組死亡5例(病死率25%)，對照組死亡8例(病死率18.6%)(P>0.05)。結論 VLBWI感染發生率較高，感染進展迅速，主要為肺部感染，胎膜早破、機械通氣、Apgar評分低等是VLBWI感染的主要因素，早期使用降階梯療法可顯著阻斷重癥患兒病情進展，挽救生命，縮短住院時間，提高成本效益比，而且不會顯著增加院內感染率及抗菌藥物使用相關并發癥(真菌感染)發生率。

抗菌藥物階梯療法； 極低出生體質量兒； 院內感染； 治療效果

極低出生體質量兒(VLBWI)由于各器官發育不成熟，免疫功能發育不完善，體質量小，在出生后的不同時期會出現不同的并發癥，病死率極高。其中呼吸窘迫綜合征、新生兒感染等是VLBWI的常見問題。因此如何管理好VLBWI，特別是如何早期控制感染對降低其病死率及致殘率，提高生存質量至關重要。初始抗菌藥物選用是否合理會導致不良后果，而合理、有效地選用抗菌藥物是控制新生兒感染的關鍵。抗菌藥物階梯療法是近年來針對急重癥患者細菌感染合理使用抗菌藥物的用藥策略[1]。本文對第三軍醫大學第三附屬醫院2013年6月至2014年5月收治的96例VLBWI使用抗菌藥物情況及院內感染發生率、轉歸、抗菌藥物使用相關并發癥等進行分組比較，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年6月至2014年5月96例第三軍醫大學第三附屬醫院新生兒重癥監護病房收治的VLBWI。其中男48例，女48例。再選取其中診斷為重癥感染的20例患兒(治療組)和診斷為普通感染的43例患兒(對照組)為主要觀察對象，重癥感染包括敗血癥、化膿性腦膜炎、壞死性小腸結腸炎和重癥肺炎，該組患兒生后Apgar評分低，給予呼吸機輔助呼吸，且入院時血感染指標白細胞計數在10×109/L以下和25×109/L以上。普通感染包括普通肺炎及輕癥壞死性小腸結腸炎，該組患兒生后Apgar評分基本正常，未給予呼吸機支持或僅給予無創呼吸機支持，入院時血感染指標白細胞數值(1～2)×109/L。敗血癥診斷標準參照2003年昆明會議《新生兒敗血癥診療方案》；化膿性腦膜炎、壞死性小腸結腸炎、肺炎診斷標準參照第4版《實用新生兒學》。

1.2 方法 治療組(20例)按照抗菌藥物使用等級，首先使用廣譜抗菌藥物控制感染，病情穩定或獲得微生物培養結果后再換用敏感的窄譜抗菌藥物治療為降階梯治療，本文選取的20例重癥感染患兒為降階梯治療；對照組(43例)首先按照經驗使用窄譜抗菌藥物，待獲得微生物培養結果或感染控制不佳后再換用更廣譜抗菌藥物治療為升階梯療法，43例普通感染患兒為升階梯治療。回顧性調查兩組患兒的臨床資料，記錄出生時胎齡、性別、體質量、母孕期狀況、抗菌藥物使用情況、院內感染發生情況、感染特征、住院時間、總費用、感染指標控制情況、抗菌藥物使用相關并發癥、轉歸等。

1.3 療效評價標準 依據《抗生素臨床研究指導原則》，以治愈、顯效、進步、無效進行評定。

2 結 果

2.1 96例住院患兒一般情況分析 96例患兒入院時感染者83例(發生率86.45%)，未感染者13例(發生率13.55%)。其中合并產前高危因素中，胎膜早破26例(占27.08%)；產前子癇22例(占22.91%)；多胎妊娠13例(占13.54%)；妊娠膽汁淤積癥6例(占6.25%)；妊娠糖尿病5例(占5.21%)；前置胎盤患兒4例(占4.17%)。其中26例合并有胎膜早破者有感染25例(發生率96.15%)；46例機械通氣者有感染44例(發生率95.65%)，且均為肺部感染；32例Apgar評分低者有感染29例(90.63%)。

2.2 兩組患兒院內感染發生情況比較 治療組院內感染4例(發生率20%)，均為呼吸機相關性肺炎，痰培養2例為鮑曼不動桿菌，1例為金黃色葡萄球菌，1例為葡萄球菌。對照組院內感染4例(9.3%)，2例為呼吸機相關性肺炎，2例為導管感染，其中痰培養和導管培養各有1例為鮑曼不動桿菌，另1例痰培養為溶血性葡萄球菌，導管培養為放射根培菌。兩組院內感染發生比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 兩組患兒上機時間、總住院時間、住院費用比較 兩組上機時間、總住院時間、住院費用比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組上機時間、總住院時間、住院費用比較

2.4 兩組患兒抗菌藥物使用相關并發癥比較 抗菌藥物使用最常見并發癥包括：抗菌藥物相關性腹瀉、真菌感染及肝腎功損害等。治療組和對照組未發現明顯抗菌藥物相關性腹瀉患兒，且使用抗菌藥物后無肝腎功損害病例。而真菌感染治療組4例(20%)，對照組3例(6.98%)，兩組真菌感染發生比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.5 兩組患兒轉歸比較 住院期間治療組治愈7例，顯效6例，進步2例，總有效15例(80%)，死亡5例(20%，其中4例為放棄治療后死亡)。對照組治愈15例，顯效6例，進步14例，總有效35例(84.4%)，死亡8例(18.6%，其中6例為放棄治療后死亡)。兩組病死率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

VLBWI是指出生體質量為1 000～1 499 g的新生兒，我國VLBWI的發生率約為0.7%。本研究結果顯示，胎膜早破(26/96，27.08%)是導致VLBWI的高危因素，其次為產前子癇、多胎妊娠等，而胎膜早破又是引起新生兒感染的重要高危因素，所以新生兒感染是VLBWI常見的并發癥。VLBWI由于其解剖生理特點，各器官結構發育不完善，功能發育不成熟，特別是免疫功能發育不成熟，且體質量輕，離開母體后需適應外界環境而將出現一系列病理生理變化，極易發生各種并發癥，且容易出現病情發展快，病死率高。胎齡越小，體質量越低，并發癥發生率就越高[2]。呼吸窘迫綜合征、新生兒感染、血糖異常、顱內出血、呼吸暫停、病理性黃疸等為VLBWI的常見問題。近年來，國外VLBWI存活率達93%～98%，國內文獻報道，體質量1 000～1 500 g的早產兒存活率為89.5%。呼吸窘迫綜合征、新生兒感染是死亡的重要原因[3]。

感染性疾病是新生兒期重要疾病之一，也是引起新生兒死亡的主要原因。目前在我國感染性疾病的發生率及病死率仍占新生兒疾病首位。細菌和病毒是最常見的病原體。對于VLBWI，由于其先天免疫功能發育不完善、抵抗力差，一旦細菌感染后，容易入血，引起膿毒血癥或敗血癥，致病情進展迅速，出現感染性休克、彌漫性血管內凝血、多器官功能衰竭等一系列嚴重并發癥，甚至導致死亡。重癥感染VLBWI救治成功的關鍵在于，面對危重VLBWI的嚴重細菌感染,應在早期清除致病菌,減輕中毒癥狀，控制感染蔓延，阻斷疾病進展。是否選用恰當的抗菌藥物往往對感染患兒的預后起著決定作用。

第21屆急診醫學及加強監護國際研討會以及第22屆國際化療會議上，有專家提出了抗菌藥物選擇的降階梯療法。該療法徹底打破傳統觀念，并以大量實踐證明了降階梯療法策略中抗菌藥物選擇的合理性和重要性，為嚴重細菌感染治療提供了最佳方案。降階梯療法策略由2個階段組成：(1)廣譜抗菌藥物的經驗性治療；(2)降級使用相對窄譜的抗菌藥物，即為了最大限度地保證抗感染治療效果，根據微生物學檢查和藥敏結果，調整相對窄譜、具有針對性的抗菌藥物種類[4]。Kollef等[5]報道，針對嚴重細菌感染，若一開始選用的抗菌藥物不恰當，即使換為致病菌敏感的抗菌藥物，對患者生存率的提高也沒有用處。近年臨床實踐證明，采用降階梯治療對小兒重癥肺炎療效好，不僅能避免長期使用廣譜抗菌藥物所產生的不良反應，還能提高治療效果[6]。唐建平等[7]針對新生兒預防呼吸機相關性肺炎進行了抗菌藥物降階梯療法，研究表明，抗菌藥物降階梯療法對VAP具有良好療效。苗萍[8]在研究中也證實了小兒重癥肺炎采用抗菌藥物降階梯治療取得較好的治療效果。

根據臨床經驗，重癥感染患兒的病死率、上機時間、住院時間、住院費用均明顯高于輕癥感染患兒。本研究中發現，治療組的重癥患兒采用抗菌藥物降階梯治療，治療有效率達到80.0%，病死率20.0%，相對于對照組的輕癥感染患兒，治療后兩組患兒的病死率差異無統計學意義(P>0.05)，也就是說采取重拳出擊、一步到位的降階梯治療降低了重癥感染患兒的病死率。同時上機時間、住院時間和住院費用相對于對照組比較差異也均無統計學意義(P>0.05)，這充分說明抗菌藥物降階梯治療的優越性，既可以縮短重癥感染患兒的上機時間、住院時間和節省住院費用，在一定程度上減少了患兒的致殘率，提高患兒的生存質量。

本研究結果表明，治療組(采用抗菌藥物降階梯治療)與對照組(采用抗菌藥物升階梯治療)中，未發現抗菌藥物相關性腹瀉病例，可能與患兒常規使用益生菌調節腸道菌群有關。也均未發現抗菌藥物的不良反應(如肝腎損害等)。比較兩組患兒的院內感染及真菌感染發生率，發現兩組患兒院內感染及真菌感染發生率差異無統計學意義(P>0.05),也就是說降階梯治療并不會增加院內感染率和真菌感染發生率。而且在治療組中由于縮短了廣譜抗菌藥物的使用時間，從而減少了耐藥性的產生。

傳統采用抗菌藥物升階梯治療，首先采用窄譜抗菌藥物進行治療，但當病情加重或者毫無改善時，變更為高級抗菌藥物，當病情未見改善或有所加重時再更換為高級抗菌藥物。此種療法因不能及時、有效地控制感染，導致機體代謝紊亂，病情加重，免疫功能逐漸下降，炎性反應加重[9]。而抗菌藥物降階梯治療策略是初始使用廣譜抗菌藥物經驗性治療，然后，根據病原學結果調整經驗治療策略，從而有針對性地使用抗菌藥物進行治療。本研究結果顯示，其不僅能降低重癥感染患兒病死率，亦減少重癥感染患兒上機時間、總住院時間，且不增加院內感染率，優化成本效益比，從而降低住院費用，減輕患兒家屬的經濟負擔。隨著廣泛使用抗菌藥物，耐藥菌株數量增加、交叉感染出現，因此，初始階段采用廣譜抗菌藥物不但可以防止產生耐藥性，還能夠提高重癥感染患者的存活率[10]，由此可見，采用抗感染降階梯治療對于重癥感染患者應是最佳的治療策略。

綜上所述，合理使用抗菌藥物，加強VLBWI出生后早期的感染控制，消除致病菌，阻斷感染病程進展，提高生存率；同時應減少對患兒的侵入性操作，加強圍生期保健，預防新生兒感染，降低早產發生率。

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Analysis on effect of antibacterial agent ladder therapy for treating nosocomial infections in very low birth weight infants*

LIWan-wei1,SONGYao1,MAJuan1,WUFang1,CHENSheng2,ZHAOJin-ning1,SHIYuan1,HUZhang-xue1△

(1.DepartmentofPediatrics,DapingHospital,ResearchInstituteofFieldSurgery,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China;2.CollegeofMilitaryPreventiveMedicine,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China)

Objective To conduct the statistics on the use of antibacterial agents in very low birth weight infant(VLBWI),the incidence of nosocomial infections,outcomes and the complications related to the use of antibacterial agents,to analyze of the control effect of the antibacterial agent ladder therapy on nosocomial infections in VLBWI for guiding correctly using antibacterial agents in clinc,thus reducing the incidence of nosocomial infections.Methods 96 cases of VLBWI treated in NICU of the third affiliated hospital of Third Military Medical University were selected.The antibacterial agent down-regulating therapy served as the treatment group (20 severe cases) and the antibacterial agent up-regulating therapy as thecontrol group (43 mild cases).The clinical data in these two groups were retrospectively investigated.The gestational age,sex,body weight,the maternal condition during pregnancy,use situation of antibacterial agents,occurrence situation of nosocomial infections,length of hospital stay,total cost and antibacterial agent use related complications and outcomes were recorded.Results Among 96 cases of VLBWI,83 cases (86.45%) had infection at admission to hospital.The infection occurrence rate in VLBWI complicating premature rupture of membranes was 96.15%,which in using mechanical ventilation was 95.65% and which in low Apgar score was 90.63%.The treatment group had 4 cases (20%) of nosocomial infection and the control group also had 4 cases (9.3%) of nosocomial infection (P>0.05).The use time of mechanical ventilation was mean 6.65 d in the treatment group and mean 5.07 d in the control group,the length of hospital stay was mean 31.9 d in the treatment group and mean 27.37 d in the control group,the total cost was average 57 911 Yuan in the treatment group and average 46 443 Yuan in the control group (P>0.05).The antibacterial agent use related complication:4 cases(20%) in the treatment group were fungal infection and 3 cases(6.98%) in the control group (P>0.05),no liver and kidney damage and diarrhea occurred.5 cases (25%) in the treatment group died and 8 cases(18.6%) in the control group died (P>0.05).Conclusion VLBWI have higher incidence of infection,infection progresses rapidly,which is mainly lung infection,premature rupture of membranes,mechanical ventilation,low Apgar score,etc.are the main factors of VLBWI infections,early using the antibacterial agent down-regulating therapy can significantly interrupt the severe illness progress,saves lives,shortens the length of hospital stay,improves the cost-effectiveness ratio,and will not significantly increase the nosocomial infection rate and the incidence of antibacterial agent use related complications (fungal infection).

antibacterial agent ladder therapy; very low birth weight infant; nosocomial infection; treatment effect

全軍醫學科技青年培育項目(13QNP119)。

李宛衛，女，碩士研究生，主要從事兒科工作。△

，E-mail：huzx1@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.14.004

A

1672-9455(2015)14-1987-03

2015-02-25

2015-03-15)