胺碘酮聯合達比加群酯治療非瓣膜性心房顫動的療效和安全性分析

李 玲，羅曉麗，王紅勇

(第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所心內科，重慶 400042)

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·論 著·

胺碘酮聯合達比加群酯治療非瓣膜性心房顫動的療效和安全性分析

李 玲，羅曉麗，王紅勇△

(第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所心內科，重慶 400042)

目的 探討胺碘酮聯合達比加群酯治療非瓣膜性心房顫動的療效和安全性。方法 將2014年1月至2014年7月收治的76例非瓣膜性心房顫動患者隨機分為治療組和對照組，治療組予以胺碘酮聯合達比加群酯治療，對照組予以胺碘酮聯合華法林，觀察凝血指標變化，心電圖、生化指標變化和不良反應等情況。結果 與治療前相比，治療后兩組凝血酶原時間(PT)、凝血活酶時間(APTT)、國際標準化比值(INR)、凝血酶時間(TT)均升高(P<0.05)。治療后，兩組間各凝血指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，兩組患者心率明顯降低(P<0.05)，其他心電圖表現均無明顯變化(P>0.05)。治療組發生消化道反應9例(23.7%)，高于對照組的5.3%(P<0.05)。而治療組栓塞或血栓以及出血的發生率均低于對照組(P<0.05)。結論 胺碘酮聯合達比加群酯治療非瓣膜性心房顫動安全有效，值得在臨床推廣。

胺碘酮； 達比加群酯； 心房顫動

心房顫動(AF)是一種常見的心律不齊，與全身血栓栓塞密切相關。心房機械功能和心房擴張損失易導致血栓形成和某些風險因素增加?？寡ㄖ委熓亲渲谢蛉硇运ㄈ颊叱跫壓痛渭夘A防房顫的重要手段[1]。臨床常選擇維生素K拮抗劑如華法林口服來預防卒中的發生。然而，華法林的劑量反應曲線陡峭，安全范圍小，治療窗窄，出血風險高，要密切監測并有可能與多種食物或藥物發生相互作用，因此難以在臨床實踐中廣泛使用。要么監測不足會導致保護不足，或者抗凝過度而增加出血并發癥[2]。達比加群酯是新型口服抗凝藥物，為直接凝血酶原抑制劑，用于預防成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞。本研究觀察了胺碘酮聯合達比加群酯治療非瓣膜性AF的有效性和安全性，為其臨床合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2014年7月本院心內科收治的非瓣膜性AF患者，房顫診斷采用2011年美國心臟病學會基金會(ACCF)、美國心臟學會(AHA)和美國心律協會(HRS)房顫指南的標準。納入標準：存在以下1個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞(SEE)。(1)先前曾有卒中、短暫性腦缺血發作或全身性栓塞；(2)左心室射血分數小于40%；(3)伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級大于或等于2級；(4)年齡大于或等于75歲；(5)年齡大于或等于65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓。排除標準：(1)心臟瓣膜病史；(2)重度腎功能不全患者；(3)有出血或高危出血風險因素的患者；(4)聯合使用其他與胺碘酮、達比加群酯或華法林發生嚴重相互作用的藥物；(5)有其他禁忌因素的。共入選76例患者，其中男42例，女34例，平均年齡(63.77±10.38)歲。將患者分為治療組和對照組，各38例，兩組患者性別、年齡、病情等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 治療組給予達比加群酯膠囊(德國勃林格殷格翰公司，規格110 mg，批號308428)110 mg，每天2次，鹽酸胺碘酮片[賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司，規格200 mg，批號140168]200 mg，每天3次，連續應用8～10 d，然后根椐個體反應，給予隔日200 mg或1日100 mg；對照組給予華法林治療，根據監測的國際標準化比值(INR)調整劑量，保持INR在2～3左右，另給予和治療組相同方案的胺碘酮服用。停藥指征：發生嚴重出血事件，肝功能異常以及肌酐清除率降低。

1.3 觀察指標 所有患者隨訪6個月，治療前和治療過程中定期檢查血常規、血生化、尿常規、肝腎功能、凝血指標、心電圖等指標變化，觀察出血、卒中、栓塞以及其他心血管事件等不良反應發生情況。

2 結 果

2.1 凝血指標變化情況 與治療前相比,兩組患者凝血酶原時間(PT)、凝血活酶時間(APTT)、INR、凝血酶時間(TT)均升高，差異有統計學意義(P<0.05);D-二聚體、血漿纖維蛋白原(FIB)也有一定變化，但差異無統計學意義(P>0.05);治療后，兩組各凝血指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 心電圖、生化指標變化情況 治療后兩組患者心率明顯降低(P<0.05)，其他心電圖表現治療前后均沒有明顯變化(P>0.05)。治療期間血常規、尿常規、肝腎功能等未發現異常情況(P>0.05)。

表1 兩組治療前后凝血指標變化情況的比較

注：與治療前相比，#P<0.05。

2.3 不良反應與停藥情況 治療組發生消化道反應9例(23.7%)，高于對照組的5.3%，差異有統計學意義(P<0.05)。而治療組栓塞或血栓以及出血的發生率均低于對照組(P<0.05)。治療組死亡1例(2.6%)，對照組死亡3例(7.9%)，兩組差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應發生情況的比較[n(%)]

注：與對照組相比，*P<0.05。

3 討 論

AF是在臨床實踐中遇到的最常見的心律失常，隨著年齡的增加而增加，高血壓，糖尿病和心力衰竭都會增加患病率[3]。AF會使患者生活質量降低，認知功能障礙，老年癡呆，心臟衰竭，血栓栓塞性中風和過早死亡。控制AF可以防止中風和死亡，2010年以前，華法林是房顫治療中所使用的唯一口服抗凝劑，華法林通過抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的合成發揮作用[4]。但是華法林治療指數低，劑量反應關系不可預知，出血危險性高，需要密切監測，并嚴格防治藥物和食物相互作用。此外，患者使用華法林仍然可能出現抗凝不足[5]。

達比加群酯是一種強效的可逆性直接凝血酶抑制劑，在體內與血塊和具有高親和力、高特異性的游離凝血酶結合。達比加群酯的生物利用度范圍在3%～7%，酸性環境可以促進其吸收。達比加群酯的市售制劑含有酒石酸，可穩定藥物的吸收，也會導致消化道反應，這是達比加群酯常見的不良反應。該藥達峰時間約在服藥后1.5～3.0 h，與食物同服可以延長達峰時間。約80%的藥物從尿中排出，剩余的在肝內代謝。腎功能正常的健康人群消除半衰期為12～17 h，腎功能不全患者半衰期延長。與華法林相比，達比加群代謝獨立于細胞色素P450酶，與其他藥物發生的相互作用較少。而且與希美加群不同，該藥沒有肝毒性的相關報道。這些藥效學和藥代動力學性質使達比加群酯的抗凝作用可以被預測，并允許該藥使用固定劑量而不需要凝血監測[4,6]。

本研究結果表明，達比加群酯可以改善患者的凝血指標，與華法林相比療效無明顯差異，而治療組栓塞或血栓以及出血的發生率均低于對照組(P<0.05)。說明胺碘酮聯合達比加群酯治療非瓣膜性AF的具有較好的療效和安全性，值得在臨床進一步研究、推廣和使用。

[1]魏永燕，湯日波.達比加群酯在心房顫動抗凝治療中的研究進展[J].實用醫學雜志，2013，29(5)：683-685.

[2]陳奕.達比加群酯對于非瓣膜性房顫患者抗凝的有效性和安全性分析[J].中國現代醫生，2014,52(9)：133-137.

[3]Pink J，Lane S，Pirmohamed M，et al.Dabigatran etexilate versus warfarin in management of non-valvular atrial fibrillation in UK context:quantitative benefit-harm and economic analyses[J].BMJ,2011,343(23):6333.

[4]Belavic JM.Dabigatran etexilate (Pradaxa) for the treatment of atrial fibrillation[J].Nurse Pract,2011,36(9):6-7.

[5]彭超.達比加群酯預防心房顫動患者腦卒中的現狀與研究進展[J].現代醫藥衛生，2014，30(1)：58-60.

[6]張海澄，孫玉杰.美國心房顫動指南的最新更新——聚焦達比加群酯[J].中國心臟起搏與心電生理雜志,2011,25(3):36-39.

Analysis on efficacy and safety of amiodarone combined with dabigatran etexilate in treatment of non-valvular atrial fibrillation*

LILing,LUOXiao-li,WANGHong-yong△

(DepartmentofCardilogy,ResearchInstituteofFieldSurgery,DapingHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China)

Objective To investigate the efficacy and safety of amiodarone combined with dabigatran etexilate in the treatment of non-valvular atrial fibrillation.Methods 76 cases of non-valvular atrial fibrillation in our hospital from January to July 2014 were randomly divided into the treatment group and the control group.The treatment group was treated with amiodarone combined with dabigatran etexilate,while the control group was treated with amiodarone combined with warfarin.The changes of electrocardiogram(EKG),blood coagulation indexes and biochemical indexes,and adverse reactions were observed in the two groups.Results Compared with before treatment,PT,APTT,INR and TT after treatment in the two groups were increased (P<0.05).After treatment,the coagulation indexes had no statistical differences between the two groups (P>0.05),the heart rate in the two groups was significantly decreased (P<0.05),other ECG manifestations showed no significant changes (P>0.05).9 cases (23.7%) of gastrointestinal reactions occurred in the treatment group,which were higher than 5.3% in the control group (P<0.05).But the occurrence rate of embolism or thrombosis and hemorrhage in the treatment group was lower than that in the control group (P<0.05).Conclusion Amiodarone combined with dabigatran etexilate is effective and safe in the treatment of non-valvular atrial fibrillation,and is worth spreading and using in clinic.

dabigatran; amiodarone; atrial fibrillation

重慶市自然科學基金重點項目(cstc2012jjB10020)。

李玲，女，碩士研究生，主治醫師，主要從事心血管內科工作。△

,E-mail:whysir@aliyun.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.14.008

A

1672-9455(2015)14-1997-02

2015-02-26

2015-03-20)