抗癆藥物治療臨床應用進展

安徽省馬鞍山市傳染病醫院呼吸科 （安徽 馬鞍山 243000）

劉 芳 馬作麗 王丹丹

·綜述·

抗癆藥物治療臨床應用進展

安徽省馬鞍山市傳染病醫院呼吸科 （安徽 馬鞍山 243000）

劉 芳 馬作麗 王丹丹

肺結核；化學藥物；合理用藥

DOI∶10.3969/j.issn.1009-3257.2015.03.028

肺結核(tuberculosis,TB)是由結核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis,M.tuberculosis)感染引起的一種慢性呼吸道傳染性疾病，目前已經成為僅次于艾滋病的第二大傳染病[1,2]。尋找一種能夠提高患者依從性、縮短治療療程、降低復發率及減少耐藥菌的藥物是臨床上治療肺結核病的關鍵。

臨床針對肺結核病的治療，主要采用以下幾類藥物：①生物藥物，該類藥物主要以鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、利福霉素等抗生素為主，其在臨床治療上表現出良好的抑菌效果，但是這類藥物毒副作用較大，尤其是對肝腎的損害，因此在臨床上很少單獨使用；②化學藥物，該類藥物主要以人工合成一線抗肺結核藥物異煙肼、吡嗪酰胺、乙醇丁胺及喹諾酮類藥物為主，該類藥物具有抗結核菌活力強、痰菌陰轉率快、病灶吸收率快等特點，但是該類該類藥物引起的不良反應和禁忌癥較多，因此臨床上常選擇與抗生素藥物聯合用藥；③生物藥物和化學藥物聯合使用，該方法具有口服吸收完全、組織分布廣泛、血漿蛋白結合率低等特點，可明顯提高治療的總效率[3]；④中藥輔助化學藥物，該方法主要是以西藥抗結核菌為主，中藥輔助配合扶正補虛，該方案既可以調整機體的機能狀態，又可以延緩耐藥的產生，是治療肺結核較為的理想途徑之一[4]；⑤免疫增強劑輔助化學藥物，該方法基于世界衛生組織(WHO)在20世紀90年代提出化學療法與免疫療法相結合的研究方案，據報道肺結核患者50%以上合并免疫系統損害，而結核菌的清除有賴于細胞介導的免疫保護[5]。本文參閱近年來國內發表的文獻，就運用藥物治療肺結核的臨床應用進展進行綜述。

1 生物藥物治療肺結核

生物藥物主要以鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、利福霉素等抗生素為主，該類藥物主要用于各型肺結核的進展期、溶解播散期。

1.1 單一抗生素對肺結核臨床療效 鏈霉素是應用最早的抗生素類藥物，但是鏈霉素單獨使用毒性較大，易產生耐藥性，因此鏈霉素的單獨使用已退出肺結核的臨床治療。卷曲霉素是在鏈霉菌培養液中提取的一種多肽類抗生素，是鏈霉素的第一代替代品，在結核病的治療史上是一個重要的轉折點。許申[6]等研究了單純采用卷曲霉素對肺結核的臨床療效，結果顯示：單用卷曲霉素耐藥性僅為2%，對耐鏈霉素患者有效，對耐卡那霉素患者無效，在初治患者中有部分患者出現低鉀現象；楊加文[7]等繼續在許申研究結果的基礎上，進一步探討了卷曲霉素對腎的損害性，結果顯示：在治療期間，腎功能損害率達18.64%，嚴重的患者會出現腎功能衰竭。通過以上臨床結果得出，選擇單一抗生素類藥物對肺結核的治療，總治療效果不高，且毒副反應較大。

1.2 兩種以上抗生素類藥物聯合用藥對肺結核的臨床療效 兩種以上抗生素藥物聯合使用，以提高療效、縮短治療療程、減少耐藥菌的產生為目的。20世紀90年代后期，抗生素類藥物以利福霉素發展最快，繼利福平之后，相繼出現了利福噴丁和利福布丁，利福霉素抗肺結核最大的特點是半衰期長，每周用藥1～2次即可，療效確切，使用方便，毒副作用小，克服了鏈霉素、卷曲霉素等抗生素引起的肝腎損害[8]。利福平抗菌活性強，是抗肺結核的一線藥物，而利福噴丁是一種新型的半合成利福霉素類抗生素，除了利福平的特點外，還兼顧吸收快，毒副反應少等特點，是抗結核新藥中最有前途的藥物之一。趙冠人[9]等評價了利福平與利福噴丁治療肺結核的療效和安全性，結果顯示：利福噴丁治療組對于痰菌陰轉率、空洞閉合及病灶吸收具有明顯的效果，且不良反應少，患者易于耐受性，有益于增加患者的用藥依從性；與利福平對照組每周用藥2～3次相比，治療組每周只需服藥1次，可大大降低耐藥菌的產生；從藥代動力學參數顯示：利福平與利福噴丁聯合用藥，半衰期由原來的2.5h提高到11h；且體外藥效學證明：兩者聯合用藥能聚集于巨噬細胞及肺結核菌體內，細胞內濃度高達細胞外的5倍。陳銀松[10]等系統性研究了利福噴丁、鏈霉素藥物聯合用藥對肺結核的臨床療效，結果顯示：采用該藥物組合，治療療程結束時，痰菌陰轉率、X線病變吸收及空洞閉合率明顯優于對照組，且對于伴有慢性肝病的患者，選用該藥物組合臨床療效較好。

2 化學藥物治療肺結核

該類藥物主要以人工合成一線抗肺結核藥物異煙肼、吡嗪酰胺、乙醇丁胺及喹諾酮類藥物為主，臨床上常將兩類藥物聯合用藥，以顯著提高藥物活性，與其他抗肺結核藥物聯合用藥無交叉耐藥性為目的[11]。顏學德[12]等研究了喹諾酮類藥物左氧氟沙星聯合抗結核藥物對肺結核臨床療效的研究，結果顯示：左氧氟沙星和抗肺結核藥物聯合用藥，顯著提高肺結核的臨床療效，減小不良反應和毒副作用，延緩或避免耐藥性的產生。在此研究的基礎上，梁麗麗[13]進一步系統性探討了左氧氟沙星或莫西沙星治療肺結核的臨床療效及安全性，結果顯示：莫西沙星與其他抗肺結核藥物連用，痰菌陰轉率、藥物吸收好、空洞閉合率、安全性均高于左氧氟沙星與其他抗肺結核藥物連用。

人工合成一線抗肺結核藥物與喹諾酮類藥物聯合用藥對臨床最大的貢獻集中在對耐多藥肺結核的治療。耐多藥結核病[14](MDR-TB)指結核桿菌至少對異煙肼、利福平兩種殺菌性抗結核藥產生耐藥性，具有治療時間長、發病率、死亡率及復發率高等特點。洪梅[15]等系統性評價了力克肺疾(對氨基水楊酸異煙肼片)與莫西沙星聯合用藥對耐多藥肺結核(MDR-TB)的療效，結果顯示：療程結束時，兩者聯合用藥痰菌陰轉率為96%，明顯高于對照組；且治療組病灶吸收率高達96%，而對照組吸收率為86%(P＜0.05)；從藥代動力學特征上分析，口服力克肺疾與莫西沙星后，具有吸收迅速、生物利用度高的特點。本研究證實：以莫西沙星、力克肺疾聯合其他抗結核藥物組成的治療方案治療耐多藥肺結核療效確切，痰菌陰轉率高，陰轉速度快，有低毒、安全、高效的特點，且藥物來源充分，為肺結核病的治療增添了安全有效的新“武器”。

3 生物藥物聯合化學藥物治療肺結核

高濃度的生物藥物聯合化學藥物對于耐多藥肺結核的臨床療效顯著，可以明顯縮短治療療程，耐多藥肺結核產生的主要原因藥物聯合的不恰當，給藥劑量的不準確，治療方案的不合理[16-17]。李志東[18]探討了高濃度異煙肼利福平治療耐多藥肺結核的療效觀察，結果顯示：通過使用高濃度異煙肼利福平治療耐多藥肺結核，可以進一步縮短耐多藥肺結核患者的療程，顯著提高臨床療效，進一步說明了采用高濃度異煙肼利福平治療耐多藥肺結核是行之有效的。在此研究的基礎上，肖志衛[3]評價了異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、左氧氟沙星5種藥物聯合用藥治療耐藥肺結核，結果顯示：選擇該方案治療1年后，患者臨床治愈率高達80%。

4 中藥輔助化學藥物治療肺結核

近年來醫學研究表明，抗肺結核藥物不斷更新，對肺結核的預防及治療起到了關鍵性的作用，但是臨床發現有些類型的肺結核病不適應常規結核藥的治療。因此，研究出療效更確切的抗肺結核藥物是廣大醫務工作者研究的重點之一。臨床研究發現，肺結核的在西醫治療的同時，通過中醫辨證施治，聯合使用中藥，既豐富了肺結核的治療方法、提高了療效，同時也減少了耐藥性的發生[19-22]。

4.1 單味中藥輔助化學藥物對肺結核的臨床療效2010年藥典中藥卷指出：部分中藥具有抑菌、殺菌、提高患者免疫力等特點[23]。孫強中[24]研究了大蒜、啤酒花等單味中藥對肺結核的臨床療效。結果顯示：新鮮的大蒜在大蒜酶的降解下產生大蒜素，其對結核桿菌蛋白質的合成起到抑制作用；啤酒花中含有豐富的草酮和蛇麻酮，兩者都均有良好的脂溶性，均可進入結核菌的核膜內，阻止結核菌的生成。

4.2 多味中藥輔助化學藥物對肺結核的臨床療效隨著臨床實踐的升入，醫務工作者發現中藥復方輔助化學對肺結核的療效更佳。岳淼[25]等研究發現，肺癆康(地蠶、紫金牛、百部、白芨等8味中藥)與化學藥物聯合使用，無論在痰菌陰轉率、病灶及空洞改變情況、還是在免疫功能等方面均明顯優于對照組(單純化學藥物治療)。李陽[26]研究了百合固金湯(百合、生地黃、熟地黃、百部、麥門冬等8味中藥)與化學藥物聯合使用，結果顯示：在臨床治療中加用中藥百合固金湯，不僅具有臨床癥狀改善快、病灶吸收顯著、提高機體免疫力、減少毒副作用等優勢，而且患者的精神狀態也有所改善。

5 免疫增強劑輔助化學藥物治療肺結核

在化學療法治療肺結核經歷一定年代后，醫務工作者發現盡管有強有力的化學藥物，有規范化的治療方案，但是單純的化學治療方式很難使治療療程縮短到6個月以下。世界衛生組織(WHO)早在20世紀90年代提出化學療法和免疫療法相結合的研究方案，據報道肺結核患者50%以上合并免疫系統損害[5]。但是免疫增強劑發展相對緩慢，到2011年，僅有11種新藥進入臨床試驗階段，而微卡是2002年WHO在免疫治療中所推薦的唯一免疫增強劑。許金良[27]等人觀察免疫制劑微卡對肺結核合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的輔助治療效果。結果顯示：微卡治療組的痰菌陰轉率明顯高于對照組，且完全愈合后，隨訪至1.5年，發現微卡治療組復發率為明顯低于對照組。進一步證實，對肺結核合并COPD患者，化療加微卡治療具有增強患者免疫力、降低復發率等優勢，值得臨床廣泛推廣。說明卡介菌多糖核酸注射液聯合化學藥物在肺結核的輔助治療中是一種良好的免疫增強劑，可明顯提高體外淋巴細胞轉化率，刺激單核巨噬細胞吞噬能力，進而增加細胞免疫功能，是治療肺結核行之有效的方法。

6 結 語

近年來，盡管我國對肺結核的治療取得顯著的進展，但是肺結核的傳播和蔓延仍然非常嚴重，我國現是世界22個肺結核高負擔國家之一，這對人類的健康和公共衛生安全帶來極大的威脅。臨床上，對肺結核的治療主要以早期、聯合、規律、適量、全程為原則。異煙肼、利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星、環丙沙星等抗生素藥物作為一線治療肺結核藥物，和其他藥物聯合用藥，但是該類藥物長期使用，易造成不同程度的肝腎損害，并伴隨著機體免疫力低下等缺陷。因此，尋求一種抗肺結核新藥，以此減輕或避免毒副反應的發生是廣大醫務工作者攻克的難題之一。經專家臨床研究證實，部分中藥或者免疫增強劑輔助化學藥物聯合用藥，可以大大改善和提高患者的免疫力，同時還也以抑制耐藥菌的產生，以此來減輕肺結核患者的臨床癥狀。此外，筆者通過大量的臨床病例發現，建立嚴格的防治方案是今后肺結核臨床治療的重要方向之一。

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2015-05-28

劉 芳，女，傳染病學專業，副主任醫師，主要研究方向：結核病的預防與治療。

劉 芳