炎癥小體及其相關疾病的研究進展①

王 巖 孫 兵 (中國科學院上海巴斯德研究所，上海 200031)

1 炎癥小體

1.1 炎癥小體的組成及結構 炎癥小體主要由識別分子、接頭分子和效應分子三部分組成。其中，識別分子包括多種NOD 樣家族分子(NLR)，如NLRP3，以及AIM2 樣受體家族分子(ALR)，如AIM2;接頭分子名為具有caspase 激活及招募結構域(CARD)的凋亡相關點狀蛋白(ASC);效應分子包括炎性caspase 家族中的caspase-1 和caspase-11。目前，至少8 種炎癥小體已有報道，其中NLR 家族中可以形成炎癥小體的分子包括NLRP1、NLRP3、NLRC4、NLRP6、NLRP7 和NLRP12，ALR 家族中可形成AIM2 和IFI16 兩種炎癥小體［1，2］。

最早發現的NLRP1 炎癥小體分子量高達700 kD，除了炎癥小體的三種組分外，與之相互作用的分子也可能參與其中［3］。最近的兩篇報道采用冷凍電鏡和熒光顯微鏡技術，觀察到NLRP3 的PYD結構域或AIM2 分子可自身聚集成核，并促進ASC組裝成為絲狀結構，后者招募并促使前體caspase-1(pro-caspase-1)寡聚化，最終也形成絲狀結構［4，5］，聚集的前體caspase-1 自剪切成熟，進而剪切前體IL-1β 和IL-18(pro-IL-1β 和pro-IL-18)，產生成熟形式的細胞因子。整個過程十分迅速，各蛋白之間相互協調，使炎癥小體的活化高度動態且有序。

1.2 炎癥小體的激活機制 不同種類炎癥小體識別的刺激各不相同，采用的激活機制也因之各異，如圖1。

NLRP1、NLRP3、NLRC4 和AIM2 炎癥小體分別被不同的刺激劑激活，其中，NLRP1 可識別胞壁酰二肽、炭疽芽孢桿菌致死毒素、剛地弓形蟲等，Ca2+外流、蛋白酶體活化、p38 和Akt 活性抑制等參與激活過程;NLRP3 炎癥小體刺激劑種類多樣，包括多種病毒、細菌、真菌在內的病原相關分子模式，以及ATP、β 淀粉樣沉淀、晶體等在內的損傷相關分子模式，可能的激活機制包括ROS 產生、K+外流、溶酶體破壞等;NLRC4 主要由革蘭氏陰性菌激活，細菌的鞭毛蛋白和三型分泌系統分別被NAIP5 和NAIP2識別，后兩者與NLRC4 結合并激活NLRC4 炎癥小體;AIM2 炎癥小體可直接結合雙鏈DNA，并被雙鏈DNA、細菌、DNA 病毒等激活。各炎癥小體識別各自刺激劑后，由識別分子招募ASC，后者結合procaspase-1，pro-caspase-1 自剪切成熟后對pro-IL-1β和pro-IL-18 進行剪切活化，兩種成熟的細胞因子分泌到胞外發揮炎癥作用。

NLRP1 炎癥小體最初發現被胞內炭疽芽孢桿菌的致死毒素(Lethal toxin，LT)激活［6］，這種毒素是系統性炭疽病致死的主要致病因子［7］。人源NLRP1 由一個基因編碼，而鼠源NLRP1 則由三個直系同源基因編碼(Nlrp1a、Nlrp1b 和Nlrp1c)，其中，Nlrp1b 是LT 引起的caspase-1 活化和pyroptosis 產生的主要基因［6］。除LT 外，胞壁酰二肽(MDP)同樣可激活NLRP1 炎癥小體［8］，此外在剛地弓形蟲感染的大鼠巨噬細胞中，NLRP1 炎癥小體可被該胞內寄生蟲激活［9］。起初有報道證明Ca2+外流和蛋白酶體活化在NLRP1 炎癥小體激活過程中發揮作用［10，11］。隨后，p38 和Akt 也被證實與NLRP1 激活相關，研究發現LT 可以抑制p38 和Akt 的活化，導致細胞內ATP 大量釋放，IL-1β 大量產生，同時伴隨細胞死亡［12］。

NLRP3 炎癥小體是目前研究最多、具有最廣泛激活劑的炎癥小體，它可以被細菌(如金黃色葡萄球菌、霍亂弧菌)［13，14］、真菌(如白色念珠菌、煙曲霉菌)［15-17］、病毒(如流感病毒、丙型肝炎病毒、腦心肌炎病毒)［18-20］、寄生蟲(如曼氏血吸蟲、屋塵螨)［21，22］等病原微生物活化。此外，非病原體產生的損傷相關分子模式(DAMP)也可以激活NLRP3炎癥小體，如ATP、尿酸晶體、β 淀粉樣纖維，以及晶體類物質二氧化硅、石棉等［23-27］。NLRP3 炎癥小體的激活需要兩個信號，TLR 作為第一信號活化NFκB，后者上調NLRP3、IL-1β 和IL-18前體的表達［28］，當細胞受到上述激活劑作為第二信號的活化后，NLRP3 進行自身寡聚化，并招募接頭分子ASC，后者組裝成的絲狀結構招募并使pro-caspase-1 自身剪切活化，活化的caspase-1 可以剪切第一信號產生的pro-IL-1β 和pro-IL-18，產生有活性的炎癥因子形式［29］。

圖1 幾種炎癥小體的刺激劑與活化模型Fig.1 Stimuli and activation models of different inflammasomes

激活NLRP3 炎癥小體的具體機制目前并不確定，但存在三種可能機制。第一，因為ATP、尼日利亞菌素(Nigericin)、尿酸鹽晶體等NLRP3 第二信號刺激劑都可以引起活性氧ROS 的產生，因此認為細胞內ROS 的產生可以激活NLRP3 炎癥小體［30，31］。但后續研究表明線粒體ROS 只參與NF-κB 介導的第一信號，而對第二信號沒有影響［32］。第二，K+外流。NLRP1b 和NLRP3 炎癥小體的激活依賴細胞內的低K+環境［33］，此環境也可以促進ASC 聚集體(ASC speck)的形成［34］。同時胞外高K+也會抑制NLRC4 和AIM2 炎癥小體的激活，說明K+對幾種炎癥小體都有作用［35，36］。而最近的報道顯示胞內K+濃度降低是NLRP3 炎癥小體激活的共同特點，并且足以引起NLRP3 依賴的caspase-1 活化［37］。第三，溶酶體的破壞和溶酶體內組織蛋白酶的釋放。此機制主要適用于晶體或顆粒物對NLRP3 炎癥小體的激活，細胞對此類物質的吞噬作用導致溶酶體膜結構的破壞，并伴隨組織蛋白酶釋放入細胞質中，其中組織蛋白酶B(cathepsin B)在二氧化硅、鋁和β 淀粉樣沉淀激活NLRP3 炎癥小體活化過程中起重要作用［23，26］。

NLRC4 炎癥小體的刺激劑相對簡單，主要是細菌的兩種組分:鞭毛蛋白(Flagellin)和三型分泌系統基體蛋白(PrgJ)［38］。可以激活NLRC4 炎癥小體的細菌類型以革蘭氏陰性菌為主，其中包括鼠傷寒沙門氏菌、嗜肺軍團菌、銅綠假單胞菌、福氏志賀菌等［39-42］。在小鼠細胞中，NAIP 家族分子NAIP2 和NAIP5 通過分別識別PrgJ 和Flagellin，介導NLRC4炎癥小體的激活［38，43］。而人源細胞只表達一種NAIP 蛋白，它介導的NLRC4 炎癥小體可以識別細菌三型分泌系統的針狀亞基并被激活［38］。

AIM2 是HIN2000 家族成員之一，與NLR 家族分子一樣，主要在細胞質中表達，可以被雙鏈DNA(dsDNA)、細菌(如李斯特單孢桿菌、土弗朗西斯氏菌、金黃色葡萄球菌等)以及多種DNA 病毒(如牛痘病毒、巨細胞病毒等)激活［35，44-46］。通過C 端HIN結構域，AIM2 可以直接與dsDNA 結合，并利用N 端PYD 結構域招募ASC。最近報道發現AIM2 在DNA疫苗產生免疫原性過程中起關鍵作用，認為AIM2是DNA 疫苗的感受器，并介導后者誘導的細胞炎性死亡、炎性因子及干擾素的產生［47］。

1.3 炎癥小體的效應結果 炎癥小體活化的最終結果是IL-1β 和IL-18 的剪切成熟，這一過程依賴于caspase-1 的活化。最初，caspase-1 被稱為IL-1β 轉化酶，之后發現其對IL-18 的成熟分泌也起關鍵作用［48，49］。IL-1β 和IL-18 是兩種重要的促炎因子，在合成初始，它們以沒有活性的前體形式存在，在活化的caspase-1 的作用下，被剪切成有活性的形式，并分泌到細胞外［50］。分泌的兩種細胞因子繼而介導一系列免疫反應，如IL-1β 促進白細胞的浸潤、促進T 細胞和B 細胞的增殖分化等;IL-18 通過協同IL-12 誘導IFN-γ 的產生，后者促進了T 細胞向TH1 細胞的分化［50］。兩種細胞因子同樣參與多種疾病的發病過程，因此相關的抑制劑，如IL-1β 抑制劑已被應用于治療痛風、自身炎癥性綜合征等疾病［51，52］。

除了IL-1β 和IL-18 的分泌，炎癥小體活化引起的另一個重要效應結果是稱為炎性凋亡(Pyroptosis)的細胞死亡方式，這種死亡依賴于炎癥小體組分中caspase-1 的活化，但不依賴于IL-1β 和IL-18［53，54］。同凋亡(Apoptosis)類似，Pyroptosis 也是一種程序性死亡，但其引起的細胞形態改變與Apoptosis 不同［55］。體內產生Pyroptosis 的結果被推測是機體防止病原體大量復制并擴散的有效機制。此外，死亡的細胞向細胞外釋放細胞內容物，后者招募吞噬細胞和白細胞清除感染處的病原體，達到保護機體的作用［53］。

伴隨Pyroptosis 的進行，細胞膜破裂，細胞中的ASC speck 也 隨之到達細胞外環境［56，57］。ASC speck 形成于炎癥小體活化前期，NLR 或ALR 識別到活化信號后進行自身寡聚化，招募接頭分子ASC，許多ASC 分子聚集成ASC speck(又稱ASC pyroptosome)，并介導caspase-1 的招募和激活［34］。存在于細胞外的ASC speck 可作為有生物活性的炎癥小體，引起進一步的caspase-1 和IL-1β 的活化成熟［56，57］。臨床試驗中，在多種NLRP3 相關的自身炎癥性綜合癥的病人血清中，均檢測到ASC speck的分泌，說明胞外的ASC speck 可能參與致病過程［56，57］。

2 炎癥小體與相關疾病

免疫系統分為先天性免疫和適應性免疫，在炎癥性疾病發病過程中，由先天性免疫失調引起的炎癥性病理反應稱為自身炎癥性疾病，包括家族性地中海熱(FMF)、新生兒多系統炎性疾病(NOMID)等;由自身抗原引起自身抗體大量產生所導致的疾病稱為自身免疫性疾病，以適應性免疫為主，例如類風濕性關節炎、多發性硬化癥等。近年來，炎癥小體在自身炎癥性疾病和自身免疫性疾病的研究取得重大進展，此外，炎癥小體也參與調控多種代謝類疾病，本文分別舉例討論炎癥小體對這三類疾病的作用。

2.1 炎癥小體與自身炎癥性疾病 NLRP3 基因突變常與一系列遺傳性自身炎癥性疾病相關，這些疾病統稱為cryopyrin 相關周期性綜合癥(CAPS)。CAPS 病人血液中白細胞增多、體內系統性炎癥爆發，并伴隨持續發熱，多種組織產生中性粒細胞炎癥，這些組織包括關節、肌肉、皮膚、腦脊液等。常見的三種CAPS 按發病嚴重程度由低到高分別為家族性寒冷自身炎癥性綜合癥(FCAS)、Muckle-Wells 綜合癥(MWS)和新生兒多系統炎癥性疾病(NOMID)［58-60］。

臨床數據表明，與健康人相比，CAPS 病人血液中單核細胞的炎癥小體活性明顯升高［61］。未經治療病人血清中的多種炎癥因子都呈現高水平，如IL-6，但與炎癥小體直接相關的IL-1β 和IL-18 通常檢測不到，或與對照病人水平相仿，原因可能是這兩種細胞因子結合到各自的受體上而導致無法檢測，或是血清中其他蛋白對檢測結果的干擾［62］。然而，目前治療CAPS 的藥物主要作用于IL-1，并都顯示良好的藥效，這說明IL-1β 在CAPS 發病過程中確實起關鍵作用［51，62］。此外，CAPS 病人血液中檢測到胞外ASC speck 和NLRP3 聚集體存在，而健康人和其他炎癥性疾病患者沒有此現象［56］。

體外構建CAPS 相關基因突變體的表達實驗結果顯示，這些突變大大提高了炎癥小體的活性，如caspase-1 活性提高、IL-1β 釋放增多等［63，64］。與臨床實驗類似，經CAPS 突變體轉染的細胞會自發的形成ASC speck 和NLRP3 聚集體，并將其釋放到細胞外，而這些胞外的ASC speck 被其他細胞吞噬后，可以進一步激活炎癥小體，具有放大炎癥反應的效果［56］。

家族性地中海熱(FMF)是一種常染色體隱性遺傳病，致病基因是MEFV，后者編碼另一類炎癥小體識別蛋白Pyrin。Pyrin 炎癥小體同NLRP3 類似，同樣可以通過ASC 激活caspase-1 和IL-1β［64］。FMF 發病期通常持續1～3 d，期間會有2～4 h 間歇性發熱，并伴有漿膜炎、類丹毒樣紅斑、滑膜炎等炎癥反應。發病組織的活體組織切片和體液檢測結果顯示大量中性粒細胞的浸潤，類似于炎癥小體相關疾病中IL-1 介導的炎癥反應［65-67］。

已報道MEFV 基因的90 余種突變與FMF 的發病相關，但這些突變致病的具體分子機制仍不清楚［60］。為此，Chae［68］和Hesker 等［69］利用MEFV 基因敲除和突變等老鼠模型證明MEFV 的缺失導致caspase-1 活化、IL-1β 剪切增強，同時細胞凋亡程度降低。此外，Chae 等［70］根據FMF 病人MEFV 相關的多個突變分別制備對應的基因敲入小鼠，模擬人類FMF 疾病的表型，同樣發現突變小鼠顯示出IL-1β 介導的炎癥反應，從而證實了炎癥小體在該疾病模型中的重要作用。以上結果證實雖然Pyrin 可以形成炎癥小體，但同樣可以在小鼠體內抑制IL-1β的釋放，因此pyrin 突變后，該抑制效果解除，導致小鼠體內IL-1β 的釋放增加。

2.2 炎癥小體與自身免疫性疾病 類風濕性關節炎是一種人體自身免疫性疾病，也可視為一種慢性炎癥性綜合征。其主要特征是手足多關節呈現對稱性、侵襲性的關節炎癥，包括關節腫脹、滑液增多等，并伴隨關節外器官受累及血清類風濕性因子上調［71］。目前RA 的致病機理并不清楚，但有報道一些細胞因子參與RA 的發病和持續過程，其中包括IL-1β 和TNF-α［72，73］。

NLRP3 炎癥小體活化后產生的IL-1β 和IL-18對組織起破壞作用，同時參與RA 發病過程中骨質吸收和軟骨損傷。另外，IL-1 受體拮抗劑可以減緩RA 病人的關節損傷速度，Joosten LA 在小鼠關節炎模型中采用抗IL-1 療法，關節炎癥狀明顯緩解［74，75］。Mathews［76］對29 位RA 病人的外周血單核細胞進行分析后發現，NLRP3 炎癥小體相關基因ASC、NLRP3、caspase-1 等的表達量相對于健康人顯著升高，同時，NLRP3 基因位點的單核苷酸多態性與RA 的易感性和抗TNF 療法的有效性相關。在小鼠模型中，RA 易感基因A20 缺陷小鼠自發產生人類RA 疾病的癥狀，進一步的研究發現此過程依賴于A20 對NLRP3 炎癥小體的抑制，A20 的缺陷直接導致NLRP3 炎癥小體大量活化，繼而導致RA 的發生［77］。因此，NLRP3 炎癥小體在RA 的發病過程中起關鍵性作用，可能是治療RA 的潛在靶點。

2.3 炎癥小體與代謝類疾病 二型糖尿病(T2D)又稱成人發病型糖尿病，占糖尿病患者的90%左右，主要由胰島素抵抗及胰島素相對缺乏引起，特征為高血糖、多尿、多飲、多食，同時可能伴隨視力模糊、周圍神經病變、疲勞等。

二型糖尿病的發病與遺傳因素和不良生活方式密切相關，有報道NLRP3 炎癥小體參與其發病過程。IL-1β 可以促進胰島素抵抗［78］，利用NLRP3、caspase-1 和ASC 的基因敲除小鼠，Wen 等［79］發現飽和脂肪酸棕櫚酸酯通過激活NLRP3 炎癥小體產生大量有活性的IL-1β 和IL-18，干擾胰島素信號通路。同時，Stienstra［80］發現caspase-1 抑制劑可以顯著增強肥胖小鼠對胰島素的敏感性，說明炎癥小體在調節脂肪細胞功能和胰島素抵抗過程中的重要作用。此外，二型糖尿病時常伴隨IAPP(胰島淀粉樣多肽)的過量分泌，大量IAPP 聚集成IAPP 淀粉樣沉淀，沉積在胰島朗格漢斯細胞的間隙中。Msters等［81］發現小鼠巨噬細胞可以通過吞噬IAPP，造成溶酶體破壞，進而激活NLRP3 炎癥小體。這些結果證明對炎癥小體或IL-1β 的抑制可能成為二型糖尿病今后的治療策略。

痛風是由單鈉尿酸鹽(MSU)沉積導致的代謝類疾病，與嘌呤代謝紊亂和高尿酸血癥直接相關。臨床上，高尿酸導致周期性急性痛風發作，病人常伴隨發熱、發冷、紅斑、關節腫脹等，大量中性粒細胞浸潤關節處，造成炎癥爆發［82］。

MSU 晶體引起痛風的原因從NLRP3 炎癥小體被發現后得以解釋。Martinon 等［25］發現MSU 在人單核細胞和小鼠巨噬細胞中均可引起IL-1β 釋放，此過程依賴于NLRP3 炎癥小體。體內實驗中，與野生型(WT)小鼠不同，NLRP3、ASC 和caspase-1 基因敲除小鼠無法被MSU 晶體誘導產生腹腔炎。此外，目前對痛風的有效治療方法也主要針對阻斷IL-1β信號通路［83］，說明炎癥小體在痛風發病過程中發揮作用。MSU 激活NLRP3 炎癥小體的機制并不完全清楚，但有報道證明此過程可能與溶酶體的破壞、氧化狀態和離子環境的改變相關［1］，對該機制的解答有利于探索治療痛風的其他藥物。

3 小結

近十幾年間，通過利用小鼠體內外模型以及臨床相關研究，我們對炎癥小體的認識逐步增加，但仍存在很多問題亟待解決。首先，NLRP3 炎癥小體可以被多種多樣的刺激劑激活，很可能存在一個共同的作用機制適用于所有刺激劑，如何找到它將是NLRP3 炎癥小體的研究重點。其次，幾種炎癥小體參與并調控多種疾病的發生，今后的研究應解決這些炎癥小體在疾病中的具體作用機制。此外，在各種疾病的病灶部位，組織特異的炎癥小體如何參與發病，病灶部位炎癥小體的作用機制仍需探索。最后，對于炎癥小體相關疾病的治療不應僅限于對炎癥因子(如IL-1β)的抑制，應研究炎癥小體其他組分(如NLRs、ASC 等)的阻斷對疾病治療的效果。越來越多的報道證明炎癥小體在疾病發生發展中起重要作用，對炎癥小體介導炎癥反應的作用機制研究將為這些疾病的發生提供理論依據，同時為疾病的治療提供有效策略。

［1］Latz E，Xiao TS，Stutz A.Activation and regulation of the inflammasomes［J］.Nature Reviews Immunology，2013，13 (6):397-411.

［2］Strowig T，Henao-Mejia J，Elinav E，et al.Inflammasomes in health and disease［J］.Nature，2012，481(7381):278-286.

［3］Martinon F，Burns K，Tschopp J.The inflammasome:a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta［J］.Mol Cell，2002，10(2):417-426.

［4］Lu A，Magupalli Venkat G，Ruan J，et al.Unified polymerization mechanism for the assembly of ASC-dependent inflammasomes［J］.Cell，2014，156(6):1193-1206.

［5］Cai X，Chen J，Xu H，et al.Prion-like Polymerization Underlies Signal Transduction in Antiviral Immune Defense and Inflammasome Activation［J］.Cell，2014，156(6):1207-1222.

［6］Boyden ED，Dietrich WF.Nalp1b controls mouse macrophage susceptibility to anthrax lethal toxin［J］.Nat Genet，2006，38(2):240-244.

［7］Friedlander AM.Tackling anthrax［J］.Nature，2001，414(6860):160-161.

［8］Faustin B，Reed JC.Reconstituting the NLRP1 inflammasome in vitro［J］.Methods Mol Biol，2013，1040:137-152.

［9］Cirelli KM，Gorfu G，Hassan MA，et al.Inflammasome sensor NLRP1 controls rat macrophage susceptibility to Toxoplasma gondii［J］.PLoS Pathog，2014，10(3):e1003927.

［10］Fink SL，Bergsbaken T，Cookson BT.Anthrax lethal toxin and Salmonella elicit the common cell death pathway of caspase-1-dependent pyroptosis via distinct mechanisms［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2008，105(11):4312-4317.

［11］Muehlbauer SM，Lima H，Jr.，Goldman DL，et al.Proteasome inhibitors prevent caspase-1-mediated disease in rodents challenged with anthrax lethal toxin［J］.Am J Pathol，2010，177 (2):735-743.

［12］Ali SR，Timmer AM，Bilgrami S，et al.Anthrax toxin induces macrophage death by p38 MAPK inhibition but leads to inflammasome activation via ATP leakage［J］.Immunity，2011，35(1):34-44.

［13］Toma C，Higa N，Koizumi Y，et al.Pathogenic Vibrio activate NLRP3 inflammasome via cytotoxins and TLR/nucleotide-binding oligomerization domain-mediated NF-kappa B signaling［J］.J Immunol，2010，184(9):5287-5297.

［14］Miller LS，Pietras EM，Uricchio LH，et al.Inflammasome-mediated production of IL-1beta is required for neutrophil recruitment against Staphylococcus aureus in vivo［J］.J Immunol，2007，179(10):6933-6942.

［15］Gross O，Poeck H，Bscheider M，et al.Syk kinase signalling couples to the Nlrp3 inflammasome for anti-fungal host defence［J］.Nature，2009，459(7245):433-436.

［16］Hise AG，Tomalka J，Ganesan S，et al.An essential role for the NLRP3 inflammasome in host defense against the human fungal pathogen Candida albicans［J］.Cell Host Microbe，2009，5(5):487-497.

［17］Said-Sadier N，Padilla E，Langsley G，et al.Aspergillus fumigatus stimulates the NLRP3 inflammasome through a pathway requiring ROS production and the Syk tyrosine kinase［J］.PLoS One，2010，5(4):e10008.

［18］Thomas PG，Dash P，Aldridge JR，et al.The intracellular sensor NLRP3 mediates key innate and healing responses to influenza A virus via the regulation of caspase-1［J］.Immunity，2009，30(4):566-575.

［19］Chen W，Xu Y，Li H，et al.HCV genomic RNA activates the NLRP3 inflammasome in human myeloid cells［J］.PLoS One，2014，9(1):e84953.

［20］Ito M，Yanagi Y，Ichinohe T.Encephalomyocarditis virus viroporin 2B activates NLRP3 inflammasome［J］.PLoS Pathog，2012，8(8):e1002857.

［21］Ritter M，Gross O，Kays S，et al.Schistosoma mansoni triggers Dectin-2，which activates the Nlrp3 inflammasome and alters adaptive immune responses［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2010，107(47):20459-20464.

［22］Dai X，Sayama K，Tohyama M，et al.Mite allergen is a danger signal for the skin via activation of inflammasome in keratinocytes［J］.J Allergy Clin Immunol，2011，127(3):806-814 e801-804.

［23］Halle A，Hornung V，Petzold GC，et al.The NALP3 inflammasome is involved in the innate immune response to amyloid-β［J］.Nat Immunol，2008，9(8):857-865.

［24］Mariathasan S，Weiss DS，Newton K，et al.Cryopyrin activates the inflammasome in response to toxins and ATP［J］.Nature，2006，440(7081):228-232.

［25］Martinon F，Petrilli V，Mayor A，et al.Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome［J］.Nature，2006，440(7081):237-241.

［26］Hornung V，Bauernfeind F，Halle A，et al.Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3 inflammasome through phagosomal destabilization［J］.Nat Immunol，2008，9(8):847-856.

［27］Yazdi AS，Guarda G，Riteau N，et al.Nanoparticles activate the NLR pyrin domain containing 3 (Nlrp3)inflammasome and cause pulmonary inflammation through release of IL-1alpha and IL-1beta［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2010，107 (45):19449-19454.

［28］Bauernfeind FG，Horvath G，Stutz A，et al.Cutting edge:NF-kappaB activating pattern recognition and cytokine receptors license NLRP3 inflammasome activation by regulating NLRP3 expression［J］.J Immunol，2009，183(2):787-791.

［29］Tschopp J，Schroder K.NLRP3 inflammasome activation:The convergence of multiple signalling pathways on ROS production?［J］.Nat Rev Immunol，2010，10(3):210-215.

［30］Cruz CM，Rinna A，Forman HJ，et al.ATP activates a reactive oxygen species-dependent oxidative stress response and secretion of proinflammatory cytokines in macrophages［J］.J Biol Chem，2006，282(5):2871-2879.

［31］Zhou R，Yazdi AS，Menu P，et al.A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation［J］.Nature，2010，469(7329):221-225.

［32］Bauernfeind F，Bartok E，Rieger A，et al.Cutting edge:reactive oxygen species inhibitors block priming，but not activation，of the NLRP3 inflammasome［J］.J Immunol，2011，187(2):613-617.

［33］Pétrilli V，Papin S，Dostert C，et al.Activation of the NALP3 inflammasome is triggered by low intracellular potassium concentration［J］.Cell Death Differ，2007，14(9):1583-1589.

［34］Fernandes-Alnemri T，Wu J，Yu JW，et al.The pyroptosome:a supramolecular assembly of ASC dimers mediating inflammatory cell death via caspase-1 activation［J］.Cell Death Differ，2007，14(9):1590-1604.

［35］Fernandes-Alnemri T，Yu JW，Juliana C，et al.The AIM2 inflammasome is critical for innate immunity to Francisella tularensis［J］.Nat Immunol，2010，11(5):385-393.

［36］Arlehamn CS，Petrilli V，Gross O，et al.The role of potassium in inflammasome activation by bacteria［J］.J Biol Chem，2010，285(14):10508-10518.

［37］Munoz-Planillo R，Kuffa P，Martinez-Colon G，et al.K(+)efflux is the common trigger of NLRP3 inflammasome activation by bacterial toxins and particulate matter［J］.Immunity，2013，38(6):1142-1153.

［38］Zhao Y，Yang J，Shi J，et al.The NLRC4 inflammasome receptors for bacterial flagellin and type III secretion apparatus［J］.Nature，2011，477(7366):596-600.

［39］Amer A，Franchi L，Kanneganti TD，et al.Regulation of Legionella phagosome maturation and infection through flagellin and host Ipaf［J］.J Biol Chem，2006，281(46):35217-35223.

［40］Franchi L，Amer A，Body-Malapel M，et al.Cytosolic flagellin requires Ipaf for activation of caspase-1 and interleukin 1beta in salmonella-infected macrophages［J］.Nat Immunol，2006，7(6):576-582.

［41］Lamkanfi M，Amer A，Kanneganti TD，et al.The Nod-like receptor family member Naip5/Birc1e restricts Legionella pneumophila growth independently of caspase-1 activation［J］.J Immunol，2007，178(12):8022-8027.

［42］Miao EA，Ernst RK，Dors M，et al.Pseudomonas aeruginosa activates caspase 1 through Ipaf［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2008，105(7):2562-2567.

［43］Kofoed EM，Vance RE.Innate immune recognition of bacterial ligands by NAIPs determines inflammasome specificity［J］.Nature，2011，477(7366):592-595.

［44］Fernandes-Alnemri T，Yu J-W，Datta P，et al.AIM2 activates the inflammasome and cell death in response to cytoplasmic DNA［J］.Nature，2009，458(7237):509-513.

［45］Rathinam VA，Jiang Z，Waggoner SN，et al.The AIM2 inflammasome is essential for host defense against cytosolic bacteria and DNA viruses［J］.Nat Immunol，2010，11(5):395-402.

［46］Hanamsagar R，Aldrich A，Kielian T.Critical role for the AIM2 inflammasome during acute CNS bacterial infection［J］.J Neurochem，2014，129(4):704-711.

［47］Suschak JJ，Wang S，Fitzgerald KA，et al.Identification of Aim2 as a sensor for DNA vaccines［J］.J Immunol，2015，194(2):630-636.

［48］Cerretti DP，Kozlosky CJ，Mosley B，et al.Molecular cloning of the interleukin-1 beta converting enzyme［J］.Science 1992，256(5053):97-100.

［49］Gu Y，Kuida K，Tsutsui H，et al.Activation of interferon-gamma inducing factor mediated by interleukin-1beta converting enzyme［J］.Science 1997，275(5297):206-209.

［50］Dinarello CA.Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family［J］.Annu Rev Immunol，2009，27:519-550.

［51］Lachmann HJ，Kone-Paut I，Kuemmerle-Deschner JB，et al.Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome［J］.N Engl J Med，2009，360(23):2416-2425.

［52］Hoffman HM，Throne ML，Amar NJ，et al.Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 Trap)in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes:results from two sequential placebo-controlled studies［J］.Arthritis Rheum，2008，58(8):2443-2452.

［53］Miao EA，Leaf IA，Treuting PM，et al.Caspase-1-induced pyroptosis is an innate immune effector mechanism against intracellular bacteria［J］.Nat Immunol，2010，11(12):1136-1142.

［54］Monack DM，Detweiler CS，Falkow S.Salmonella pathogenicity island 2-dependent macrophage death is mediated in part by the host cysteine protease caspase-1［J］.Cell Microbiol，2001，3(12):825-837.

［55］Lamkanfi M，Dixit VM.Manipulation of host cell death pathways during microbial infections［J］.Cell Host Microbe，2010，8(1):44-54.

［56］Baroja-Mazo A，Martin-Sanchez F，Gomez AI，et al.The NLRP3 inflammasome is released as a particulate danger signal that amplifies the inflammatory response［J］.Nat Immunol，2014，15(8):738-748.

［57］Franklin BS，Bossaller L，De Nardo D，et al.The adaptor ASC has extracellular and'prionoid' activities that propagate inflammation［J］.Nat Immunol，2014，15(8):727-737.

［58］Hoffman HM，Wanderer AA，Broide DH.Familial cold autoinflammatory syndrome:phenotype and genotype of an autosomal dominant periodic fever［J］.J Allergy Clin Immunol，2001，108(4):615-620.

［59］Hoffman HM，Mueller JL，Broide DH，et al.Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome［J］.Nat Genet，2001，29(3):301-305.

［60］Milhavet F，Cuisset L，Hoffman HM，et al.The infevers autoinflammatory mutation online registry:update with new genes and functions［J］.Hum Mutat，2008，29(6):803-808.

［61］Rosengren S，Mueller JL，Anderson JP，et al.Monocytes from familial cold autoinflammatory syndrome patients are activated by mild hypothermia［J］.J Allergy Clin Immunol，2007，119(4):991-996.

［62］Hoffman HM，Rosengren S，Boyle DL，et al.Prevention of cold-associated acute inflammation in familial cold autoinflammatory syndrome by interleukin-1 receptor antagonist［J］.Lancet，2004，364(9447):1779-1785.

［63］Duncan JA，Bergstralh DT，Wang Y，et al.Cryopyrin/NALP3 binds ATP/dATP，is an ATPase，and requires ATP binding to mediate inflammatory signaling［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2007，104(19):8041-8046.

［64］Yu JW，Wu J，Zhang Z，et al.Cryopyrin and pyrin activate caspase-1，but not NF-kappaB，via ASC oligomerization［J］.Cell Death Differ，2006，13(2):236-249.

［65］Kees S，Langevitz P，Zemer D，et al.Attacks of pericarditis as a manifestation of familial Mediterranean fever (FMF)［J］.QJM 1997，90(10):643-647.

［66］Zimand S，Tauber T，Hegesch T，et al.Familial Mediterranean fever presenting with massive cardiac tamponade［J］.Clin Exp Rheumatol 1994，12(1):67-69.

［67］Livneh A，Madgar I，Langevitz P，et al.Recurrent episodes of acute scrotum with ischemic testicular necrosis in a patient with familial Mediterranean fever［J］.J Urol 1994，151(2):431-432.

［68］Chae JJ，Komarow HD，Cheng J，et al.Targeted disruption of pyrin，the FMF protein，causes heightened sensitivity to endotoxin and a defect in macrophage apoptosis［J］.Mol Cell，2003，11(3):591-604.

［69］Hesker PR，Nguyen M，Kovarova M，et al.Genetic loss of murine pyrin，the Familial Mediterranean Fever protein，increases interleukin-1beta levels［J］.PLoS One，2012，7(11):e51105.

［70］Chae JJ，Cho YH，Lee GS，et al.Gain-of-function Pyrin mutations induce NLRP3 protein-independent interleukin-1beta activation and severe autoinflammation in mice［J］.Immunity，2011，34(5):755-768.

［71］Majithia V，Geraci SA.Rheumatoid arthritis:diagnosis and management［J］.Am J Med，2007，120(11):936-939.

［72］Rodriguez-Carrio J，Alperi-Lopez M，Lopez P，et al.TNFalpha polymorphism as marker of immunosenescence for rheumatoid arthritis patients［J］.Exp Gerontol，2014，61C:123-129.

［73］Velazquez JR，Garibay-Martinez L，Martinez-Tejada P，et al.An amebic anti-inflammatory peptide down-regulates ex vivo IL-1beta expression in patients with rheumatoid arthritis［J］.Reumatol Clin，2012，8(6):315-320.

［74］Horai R，Saijo S，Tanioka H，et al.Development of chronic inflammatory arthropathy resembling rheumatoid arthritis in interleukin 1 receptor antagonist-deficient mice［J］.J Exp Med，2000，191(2):313-320.

［75］Joosten LA，Helsen MM，Saxne T，et al.IL-1 alpha beta blockade prevents cartilage and bone destruction in murine type II collageninduced arthritis，whereas TNF-alpha blockade only ameliorates joint inflammation［J］.J Immunol，1999，163(9):5049-5055.

［76］Mathews RJ，Robinson JI，Battellino M，et al.Evidence of NLRP3-inflammasome activation in rheumatoid arthritis (RA);genetic variants within the NLRP3-inflammasome complex in relation to susceptibility to RA and response to anti-TNF treatment［J］.Ann Rheum Dis，2014，73(6):1202-1210.

［77］Vande Walle L，Van Opdenbosch N，Jacques P，et al.Negative regulation of the NLRP3 inflammasome by A20 protects against arthritis［J］.Nature，2014，512(7512):69-73.

［78］Vandanmagsar B，Youm YH，Ravussin A，et al.The NLRP3 inflammasome instigates obesity-induced inflammation and insulin resistance［J］.Nat Med，2011，17(2):179-188.

［79］Wen H，Gris D，Lei Y，et al.Fatty acid-induced NLRP3-ASC inflammasome activation interferes with insulin signaling［J］.Nat Immunol，2011，12(5):408-415.

［80］Stienstra R，van Diepen JA，Tack CJ，et al.Inflammasome is a central player in the induction of obesity and insulin resistance［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2011，108(37):15324-15329.

［81］Masters SL，Dunne A，Subramanian SL，et al.Activation of the NLRP3 inflammasome by islet amyloid polypeptide provides a mechanism for enhanced IL-1beta in type 2 diabetes［J］.Nat Immunol，2010，11(10):897-904.

［82］Rees F，Hui M，Doherty M.Optimizing current treatment of gout［J］.Nat Rev Rheumatol，2014，10(5):271-283.

［83］Schumacher HR，Jr，Sundy JS，Terkeltaub R，et al.Rilonacept(interleukin-1 trap)in the prevention of acute gout flares during initiation of urate-lowering therapy:results of a phase II randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Arthritis Rheum，2012，64(3):876-884.