血清FIB-4在預測慢性乙型肝炎患者癌變中的意義

周 鈞，謝仿云(江蘇省蘇州市立醫(yī)院北區(qū)檢驗科 215008)

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·論 著·

血清FIB-4在預測慢性乙型肝炎患者癌變中的意義

周 鈞，謝仿云
(江蘇省蘇州市立醫(yī)院北區(qū)檢驗科 215008)

目的 探討FIB-4指數(shù)對于慢性乙型肝炎(CHB)患者癌變的指示意義。方法 納入122例CHB患者，根據(jù)是否發(fā)展成原發(fā)性肝癌(HCC)分為HCC組和CHB組，分別計算FIB-4指數(shù)并比較差異，HCC累積發(fā)病率用Kaplan-Meier曲線分析。結果HCC組FIB-4年增加率(ΔFIB-4/年)高于CHB組(P=0.02)。ΔFIB-4/年大于或等于0.28患者中有35例發(fā)展為HCC，ΔFIB-4/年小于0.28患者中有17例發(fā)展為HCC，兩組間HCC發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(P=0.008)。結論FIB-4除可用于肝纖維化程度的評價外，其年增加率或還可用于預測CHB患者發(fā)生HCC的風險。

肝癌； 肝纖維化；FIB-4； 乙型肝炎

我國是乙型肝炎病毒(HBV)感染大國，人群乙型肝炎表面抗原(HBeAg) 攜帶率約7.18%，慢性乙型肝炎(CHB)患者約有2 000萬[1]。HBV長期感染會導致肝臟纖維化，其中有10%～20%可發(fā)展為肝硬化，而肝硬化中3%～6%可演變?yōu)樵l(fā)性肝癌(HCC)[2]。對于CHB患者肝臟纖維化程度監(jiān)測有助于了解肝病的進展，對預防并及早診斷是否發(fā)展為HCC具有重大的意義。有研究認為肝纖維化是一種癌前病變，與HCC關系密切，對肝纖維化指標的監(jiān)測或可提示HCC的發(fā)病風險[3]。FIB-4指數(shù)是近年來提出的可用于診斷肝纖維化程度的指標，由于其能對肝纖維化實現(xiàn)無創(chuàng)傷檢查和實時跟蹤，已成為國際肝病領域的研究熱點。本研究旨在探討FIB-4指數(shù)對于CHB患者癌變的指示意義，為慢性乙肝患者肝病進展的監(jiān)測提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年1月至2008年12月于本院就診的CHB患者共122例，所有患者在進行第一次肝穿刺活檢時均未發(fā)生肝癌。其中有52例至2014年12月最后一次隨訪時被確診為HCC，作為HCC組；70例為與HCC組年齡相仿、肝纖維化程度構成相似且尚未發(fā)展為肝癌的乙型肝炎患者，作為CHB組；所有研究對象至研究結束均在世且臨床資料完整。排除標準如下：(1)合并有其他類型肝炎病毒感染；(2)由于酒精、藥物等引起了肝臟損傷；(3)首次檢查時已經發(fā)生了肝癌；(4)有其他部位腫瘤。

1.2 方法

1.2.1 血液標本收集 患者在行肝組織活檢當天取空腹血，采用貝克曼LX20全自動生化儀和配套試劑盒檢測天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)和丙氨酸氨基轉移酶(ALT)；其他指標如血小板計數(shù)、透明質酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PⅢP)、Ⅳ型膠原(CⅣ)、層粘連蛋白(LN)采用常規(guī)檢測方法測定。患者在距首次采血后第2年，再次采血檢測上述指標。FIB-4[4]計算如下：FIB4指數(shù)=(年齡×AST)/(血小板計數(shù)×ALT1/2)，患者兩次檢測FIB-4年增長率用ΔFIB-4/年表示，計算如下：ΔFIB-4/年=(第2年FIB-4指數(shù)-首次FIB-4指數(shù))/2年。

1.2.2 肝組織活檢 肝活檢在B超引導下穿刺，獲取大于1 cm的肝組織，中性福爾馬林固定，脫水，石蠟包埋后切片。做蘇木素-伊紅(HE)染色和網狀纖維染色，由病理科醫(yī)生將肝臟纖維化程度分為S0～S4級。

1.2.3 隨訪 隨訪工作開始于2008年9月，隨訪至2014年12月，主要采取電話隨訪的方式，無失訪患者。

2 結 果

2.1HCC組和CHB組兩組患者在首次肝活檢時臨床特征的比較 對于肝纖維化程度分布相似的HCC組和CHB組，兩組在年齡、性別、透明質酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白和FIB-4指數(shù)等資料方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組2年后部分肝纖維化血清生化指標的比較 在納入研究的第2年，HCC組患者和CHB組在血清透明質酸、層粘連蛋白和FIB-4間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而Ⅲ型前膠原和Ⅳ型膠原等水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3HCC組和CHB組兩組患者ΔFIB-4/年的比較 122例乙型肝炎患者ΔFIB-4/年平均水平為0.28±0.18，其中HCC組為0.41±0.18，CHB為0.25±0.15。在本研究結束時間內發(fā)展為HCC的乙型肝炎患者(n=52)中FIB-4的年升高率要高于尚未發(fā)展為HCC的乙型肝炎患者(n=70)，兩組間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，而透明質酸和層粘連蛋白的年變化差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表1 兩組患者首次肝活檢時臨床特征的比較±s或n(%)]

表2 兩組患者第2年部分肝纖維化血清生化指標的比較±s)

表3 部分血清肝纖維化指標年變化的比較

2.4 在慢性乙肝患者中HCC累計發(fā)病率的分析 以ΔFIB-4年升高率作為分組依據(jù)，0.28作為臨界值，112例患者中ΔFIB-4/年高于該值的有62例，低于該值的有58例。至隨訪結束，ΔFIB-4/年大于或等于0.28患者中有35例發(fā)展為HCC；ΔFIB-4/年小于0.28患者中有17例發(fā)展為HCC，兩組間HCC發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(P=0.008)，見圖1。

圖1 在ΔFIB-4/年不同的組別中HCC累計發(fā)病率

3 討 論

乙型肝炎已成為嚴重威脅人類健康的世界性疾病，也是我國當前流行最為廣泛、危害性最嚴重的一種疾病。其中感染HBV會導致肝內彌漫性細胞外基質過度沉淀，即肝纖維化。肝纖維化是肝病發(fā)展為肝硬化的必經階段，而其中有相當一部分人發(fā)展成肝癌。對肝纖維化程度及時監(jiān)測有助于預測肝病發(fā)展趨勢，預測患者預后，為臨床治療提供依據(jù)。對于肝纖維化診斷的金標準是肝組織活檢[5]，然而由于該法取材局限，造成創(chuàng)傷較大，不便實時跟蹤，臨床應用受到限制。血清學監(jiān)測是近年來發(fā)展迅速并對肝纖維化具有一定診斷價值的非創(chuàng)傷性診斷方法，包括血清透明質酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白等[6]，此外根據(jù)血清中AST、ALT等計算的血小板比值指數(shù)(APRI)評分和FIB-4指數(shù)也具有不錯的診斷價值[7]。

現(xiàn)有不少認為肝纖維化與HCC密切相關的報道。黃月華等[3]認為肝纖維化是癌前病變，血清學指標，如透明質酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白等可用于預測慢性肝病患者的預后。宗云奎等[8]認為透明質酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白4項肝纖維化檢測指標不僅能夠反映肝纖維化程度，也能反映肝癌病情的程度，其與甲胎蛋白(AFP)聯(lián)合檢測對于肝癌診斷具有較好的臨床價值。勞明等[9]則認為血清肝纖維化指標檢測對HCC肝纖維化程度的判斷、鑒別轉移性肝癌有一定的價值。

FIB-4指數(shù)包含ALT、AST、血小板計數(shù)和年齡4個指標，由ValletPichard最先提出并用于丙肝患者肝纖維化程度的評價[4]。除丙型肝炎外，F(xiàn)IB-4指數(shù)還可用于乙型肝炎患者肝纖維化程度的評價。張彥亮等[10]報道FIB-4用于評價FIB-4≥S2級的曲線下面積為0.813，當cutoff值為1.56時，診斷肝纖維化敏感性和特異性分別為86.21%和71.43%。張宇鋒等[11]得到類似結果，并認為可以較準確地估計CHB患者有無顯著纖維化，從而使多數(shù)患者避免肝穿刺活檢。盡管不止這些研究報道FIB-4與肝纖維化的密切關系，此前也有報道認為術前FIB-4 指數(shù)大于或等于3.25是影響肝癌患者術后復發(fā)的獨立危險因素[12]，但尚無有關FIB-4與CHB癌變的報道。

本研究納入122例CHB患者，并根據(jù)是否發(fā)展為HCC分為HCC組和CHB組。由于兩組患者不同肝纖維化程度構成相似，兩組間在其他一些肝纖維化指標中差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。然而兩組間FIB-4每年變化情況差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，發(fā)展為HCC的患者中(HCC組)FIB-4的增加程度要高于未發(fā)展為HCC的患者(CHB組)。該結果提示CHB患者FIB-4增加明顯的患者更可能發(fā)展成為HCC。進一步分析發(fā)現(xiàn)在ΔFIB-4/年大于或等于0.28的患者中，HCC累積發(fā)病率高于ΔFIB-4/年小于0.28的患者。FIB-4年增長率的大小反映了肝纖維化的進展速度，比單純的FIB-4更能反映肝病的進展。FIB-4增加越顯著，其發(fā)展成HCC的風險越高。

綜上所述，計算FIB-4所需的指標檢測方法和所需儀器試劑常規(guī)，能在絕大部分醫(yī)院開展，簡單方便，F(xiàn)IB-4指數(shù)除可用于肝纖維化程度的評價外，其年增加率還可用于評價CHB患者發(fā)生HCC的風險。

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Significance of serum FIB-4 in predicting canceration of chronic hepatitis B patients

ZHOUJun,XIEFang-yun
(DepartmentofClinicalLaboratory,SuzhouMunicipalHospital(NorthBranch),Suzhou,Jiangsu215008,China)

Objective To investigate the indicating significance of FIB-4 index in canceration of chronic hepatitis B(CHB) patients.Methods 122 CHB patients were included in this study and divided into the hepatocellular carcinoma(HCC) group and the CHB group according to whether developing to HCC.The FIB-4 index was calculated and its differences were compared.The Kaplan-Meier curve was used to evaluate the cumulative incidence of HCC.Results The annual increasing rate(ΔFIB-4/year) in the HCC group was higher than that in the CHB group(P=0.02);in ΔFIB-4/year ≥0.28,35 cases developed to HCC,in ΔFIB-4/year <0.28,17 cases developed to HCC,the incidence rate of HCC had statistical difference between the two groups (P=0.008).Conclusion FIB-4 can be used to evaluate liver fibrosis,in addition,its annual increasing rate can be used to predict the risk of CHB patients developing to HCC.

hepatic fibrosis; liver cancer; hepatitis B; serum markers

周鈞，男，主管檢驗師，本科，主要從事臨床檢驗工作。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.21.023

A

1672-9455(2015)21-3192-02

2015-02-28

2015-07-13)