肌肉注射甲氨蝶呤與口服米非司酮保守治療86例宮外孕的臨床療效觀察

王小艷，高 健(江蘇省常州市新北區三井街道社區衛生服務中心 213022)

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·論 著·

肌肉注射甲氨蝶呤與口服米非司酮保守治療86例宮外孕的臨床療效觀察

王小艷，高 健
(江蘇省常州市新北區三井街道社區衛生服務中心 213022)

目的 觀察肌肉注射甲氨蝶呤與口服米非司酮保守治療宮外孕的臨床療效。方法 將納入研究的156例宮外孕患者參照簡單隨機分組法原則,通過投擲硬幣的方法分為觀察組(86例)和對照組(70例)，對照組給予甲氨蝶呤60 mg/m2單次注射，觀察組給予甲氨蝶呤50 mg/m2單次注射，并配合口服米非司酮100 mg口服每12 h服用1次，連用3 d治療。之后觀察兩組患者臨床療效，以及癥狀消失、血β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)轉陰及住院時間，并密切觀察不良反應發生情況。結果 觀察組治愈82例，保守治療失敗4例，治愈率95.3%；對照組治愈53例，保守治療失敗17例，治愈率75.7%，觀察組治愈率明顯高于對照組(P<0.05)；觀察組患者臨床癥狀消失時間、血β-HCG轉陰時間及平均住院日與對照組比較，各指標差異均有統計學意義(P<0.05)；觀察組不良反應率12.8%，對照組不良反應率17.1%，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 肌肉注射甲氨蝶呤與口服米非司酮保守治療宮外孕療效確切，安全性可靠，值得臨床推廣應用。

宮外孕； 甲氨蝶呤； 米非司酮

受精卵在宮腔以外的部位著床發育發育即為宮外孕，是婦科常見的急腹癥，臨床主要表現為劇烈腹痛、不規則陰道流血等。該癥病情較為兇險，如不能及時、正確的處理，一旦發生腹腔內大出血，極易導致休克，甚至危及患者生命。宮外孕的發病率高，而未婚者及尚未生育者所占比例逐年升高，已有的統計數字表明達47.33%～51.61%[1]，該群體對保留生育能力意識尤為強烈，因此選擇最佳治療措施的很重要。目前治療宮外孕的措施主要有保守治療和手術治療，前者對保存患者的生育能力較為有利，故在符合保守治療標準的前提下使用該措施是常規選擇。作者在2011 年4月至2013 年11月對86例符合保守治療標準的宮外孕患者采取肌肉注射甲氨蝶呤與口服米非司酮治療，臨床取得了良好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部病例來源于2011 年4月至2013 年11月本科室住院治療的宮外孕患者,所有納入病例均有生育需要，入院時已停經30～49 d，伴有不同程度的腹痛、陰道流血，全部病例均經B超檢查確診，經婦科檢查、血常規、肝腎功能、胸片檢查等結果均滿足保守治療的條件，共得研究病例156例，參照簡單隨機分組法原則,通過投擲硬幣的方法將研究病例分為觀察組和對照組。觀察組86例，年齡18～40歲，平均(29.8±6.7)歲；已停經(37.4±6.5)d；宮外孕位置:宮頸妊娠7例，輸卵管妊娠64例，闊韌帶妊娠9例，其他6例。對照組70例，年齡18～42歲，平均(30.2±8.6)歲；已停經(38.1±7.1)d;宮外孕位置:宮頸妊娠5例，輸卵管妊娠59例，闊韌帶妊娠3例，其他3例。兩組年齡、停經天數及妊娠部位差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組給予甲氨蝶呤(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32026443)，單次使用60 mg肌肉注射。觀察組給予甲氨蝶呤50 mg/m2單次肌肉注射，在此基礎上給予米非司酮(浙江仙琚制藥股份有限公司,國藥準字20000684)，用法：100 mg口服每12 h服用1次，連用3 d，共600 mg，前后2 h內禁食，兩組治療期間注意臥床休息，避免劇烈活動，禁止同房。治療期間密切觀察患者生命體征，做好保守治療失敗急診手術的準備。藥物治療開始后隔天復查β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)。

1.3 觀察指標 包括腹痛、陰道流血及包塊消失時間，β-HCG 值轉陰時間，平均住院日，不良反應。

1.4 評價標準 治愈：用藥后臨床腹痛消失，陰道流血停止，血β-HCG下降超過15%，B超示腹部包塊無增大或已縮小、消失，未見血管搏動，臨床無需進行手術；保守失敗：用藥后腹痛加重，陰道流血未見減少，血β-HCG無變化或上升，B超見腹部包塊增大，可見血管搏動，腹腔積液出現或增加。

2 結 果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組治愈82例，保守治療失敗4例，治愈率95.3%；對照組治愈53例，保守失敗17例，治愈率75.7%。觀察組治愈率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者臨床癥狀消失、血β-HCG轉陰時間及平均住院日比較 觀察組患者臨床癥狀消失時間、血β-HCG轉陰時間及平均住院日與對照組比較，各指標差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床癥狀消失、血β-HCG轉陰時間及平均住院日比較±s,d)

2.3 兩組不良反應發生情況比較 觀察組不良反應率12.8%，對照組不良反應率17.1%，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應發生情況比較

3 討 論

宮外孕是孕囊定植于除宮體外其他部位的統稱，其中輸卵管妊娠占了多數[2]。宮外孕嚴重威脅婦女的身心健康，在目前發病率明顯升高的情況下危害更大。大出血是該癥的最主要的危害[3]，大量出血可導致出血性休克[4]，甚至導致孕婦死亡。而本病的另一個主要的危害是威脅婦女的生殖能力[5]，如宮外孕導致輸卵管需切除，這對有生育需求的婦女及其家庭來說是一個重大的打擊。由此可見，發現宮外孕后及時治療有助于避免大出血以及輸卵管切除，有利于婦女的身心健康[6]。目前臨床對符合標準的患者首選藥物保守治療，這是一個趨勢，但藥物使用方式豐富，其中選擇較多的是甲氨蝶呤和米非司酮聯合治療[7]，本研究也嘗試對這種措施加以更深入的研究，以觀察它們配合使用治療宮外孕的療效，并對臨床使用安全性加以驗證。

甲氨蝶呤是公認的治療宮外孕的首選藥物[8]，屬于嘧啶類抗代謝的藥物，其主要作用是抑制四氫葉酸合成，具體過程是通過干擾二氫葉酸還原酶實現，使二氫葉酸不能轉化為四氫葉酸，其合成不足導致DNA、RNA以及蛋白質缺乏原料合成受阻，胚胎和滋養細胞的發育和分裂因此受到抑制，同時局部胎盤絨毛膜變性壞死，最終導致胚胎缺乏營養而壞死脫落，而達到治療宮外孕的目的[9]。但甲氨蝶呤存在明顯的不良反應，臨床表現為對胃腸道、肝腎功能、皮膚、骨髓的損害作用。大劑量甲氨蝶呤用于宮外孕可明顯提高保守治療的成功率，但不良反應也大幅增加，而小劑量不良反應少但可能治療宮外孕無效，選擇合適的劑量十分重要。米非司酮屬孕酮拮抗劑，且親和力極高，也用于抗早孕，本藥具有抗黃體、抗排卵、抗著床以及誘導子宮內膜出血的作用，這些作用均與抑制孕酮活動有關。米非司酮促使絨毛組織退行性發展，并誘導蛻膜萎縮、壞死，引起內源性前列腺素釋放后促黃體素的分泌量下降，黃體進而萎縮、溶解，這樣胚囊失去助其生長發育的依靠后出現壞死或是被吸收，而達到藥物流產的效果[10]。米非司酮的局限性在于單用治療宮外孕較困難，這與異位妊娠部位不具備大量的孕激素受體有關，實際上臨床使用米非司酮治療宮外孕主要是取其對抗糖皮質激素活性的作用[8]。由此可見，甲氨蝶呤與米非司酮治療宮外孕的藥理作用不同，二者聯合應用可起協同作用、優勢互補，提高了治療的成功率，并且可以減少單用的不良反應或是失敗率，文獻[4-8]可證實這一點，但這兩種藥物的最佳聯合方式仍是目前研究的重點。

本研究中，觀察組單次使用甲氨蝶呤肌肉注射配合使用米非司酮治療方法，主要是為了減少甲氨蝶呤的使用劑量，單次甲氨蝶呤使用劑量足以對異位定植的胚胎和滋養細胞生長形成有效的抑制，使絨毛膜較快地萎縮、壞死，而小劑量的特點是對機體的影響較小，避免了大劑量使用對肝、腎、胃腸損傷和造血系統的過度抑制，而米非司酮總劑量600 mg屬于中等劑量，在治療宮外孕中不求單獨殺死異位定植的胚胎，而與甲氨蝶呤聯合應用發揮各自的療效，起到協同治療的作用。本研究結果顯示觀察組治愈率達95.3%，遠高于對照組的75.7%，兩組對比差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組腹痛、陰道流血、腹部包塊消失時間、血β-HCG轉陰時間、平均住院日縮短均佐證了這兩種藥物聯合應用的有效性。由此可見，聯合米非司酮之后臨床可考慮適當減少甲氨蝶呤的使用劑量，并且臨床療效值得肯定。但甲氨蝶呤和米非司酮各自的選擇劑量和給予方法需要進一步研究，期望未來能總結出最好的聯合方案。

本研究顯示肌肉注射甲氨蝶呤與口服米非司酮保守治療宮外孕療效確切，值得臨床推廣。

[1]ElizabethM,ShekellJ,StanleyM,etal.

Medical termination of pregnancy in cynomolgus macaques[J].J Med Primatol,2012,41(6):394-402.

[2]Sun QL,Zhang XG,Xing QT,et al.A study of mifepristone/IFN-γ-induced apoptosis of human cholangiocarcinoma cell line FRH-0201 in vitro[J].Onco Targets Ther,2012,5(4):335-342.

[3]賀愛軍.甲氨蝶呤聯合米非司酮治療輸卵管妊娠48例臨床分析[J].實用婦產科雜志,2011,27(8):633-635.

[4]李翠蘭，陳敦金，生秀杰，等.超小劑量米非司酮配伍米索前列醇終止超早期妊娠的臨床研究[J].中華婦產科雜志，2012，47(10)：764-768.

[5]Gómez García MT,Aguarón Benitez G,Barberá Belda B,et al.Medical therapy (methotrexate and mifepristone) alone or in combination with another type of therapy for the management of cervical or interstitial ectopic pregnancy [J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2012,165(1):77-81.

[6]Thubert T,Denoiseux C,Faivre E,et al.Combined conservative surgical and medical treatment of a uterocutaneous fistula[J].J Minim Invasive Gynecol,2012,19(2):244-247.

[7]劉久英,張兵.甲氨蝶呤聯合米非司酮保守治療異位妊娠48例[J].廣東醫學,2012,33(15):2345-2346.

[8]葛翠華,陸啟如,郭袁梅,等.甲氨蝶呤聯合米非司酮治療異位妊娠臨床療效及安全性研究[J].中國婦幼保健,2012,27(31):4949-4950.

[9]Kulier R,Kapp N,Gülmezoglu AM,et al.Medical methods for first trimester abortion[J].Cochrane Database Syst Rev,2011,11(2):213-215.

[10]沈瓊,馮麗婭,宋哲,等.甲氨蝶呤聯合米非司酮保守治療異位妊娠效果觀察[J].臨床誤診誤治,2012,25(5):61-63.

Observation on clinical curative effect of intramuscular injection of methotrexate and oral mifepristone conservative treatment for treating 86 cases of ectopic pregnancy

WANGXiao-yan,GAOJian
(XinbeiDistrictSanjingStreetHealthServiceCenter,Changzhou,Jiangsu213022,China)

Objective To observe the clinical effect of intramuscular injection of methotrexate and oral mifepristone conservative treatment for treating ectopic pregnancy.Methods 156 cases of ectopic pregnancy were enrolled in the study and divided into the observation group (86 cases) and the control group (70 cases) by throwing a coin according to the principle of simple random grouping method.The control group was given a single injection of methotrexate 60 mg/m2for treatment,while the observation group was given a single injection of methotrexate 50 mg/m2combined with oral mifepristone 100 mg,once per 12 h for 3 consecutive days.Then the clinical effects,symptoms disappearance,serum β-HCG negative conversion time and hospitalization time were observed in the two groups,and the occurrence of adverse reactions also was closely observed.Results In the observation group,82 cases were cured,the conservative treatment was failed in 4 cases,the cure rate was 95.3%;in the control group,53 cases were cured,the conservative treatment was failed in 17 cases,the cure rate was 75.7%,the cure rate in the observation group was significantly higher than that in the control group (P<0.05);the disappearing time of clinical symptoms,blood β-HCG negative convesion time and average hospitalization days in the observation group had statistically significant differences compared with the control group(P<0.05);the occurrence rate of adverse reactions of the observation group was 12.8%,while which of the control group was 17.1%,showing no statistically significant difference between the two groups (P>0.05).Conclusion The conservative therapy of intramuscular injection of methotrexate and oral mifepristone has definite effect and reliable safety for treating ectopic pregnancy,and is worthy of clinical promotion and application.

ectopic pregnancy; methotrexate; mifepristone

王小艷，女，主治醫師，本科，主要從事高危產科研究。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.21.038

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1672-9455(2015)21-3230-02

2015-02-25

2015-06-17)