小膠質細胞/腦巨噬細胞與膠質瘤研究進展

張思磊，王雄偉

(三峽大學神經病研究所三峽大學第一臨床醫學院神經外科，湖北 宜昌443003)

小膠質細胞/腦巨噬細胞與膠質瘤研究進展

張思磊，王雄偉

(三峽大學神經病研究所三峽大學第一臨床醫學院神經外科，湖北 宜昌443003)

膠質瘤是腦腫瘤中最常見的類型，其強大的侵襲力是一個非常棘手的臨床問題，惡性腫瘤侵襲轉移機制是腫瘤學研究的熱點。小膠質細胞/腦巨噬細胞在膠質瘤的發展及侵襲過程中具有兩方面作用，可以在膠質瘤微生態環境中通過膠質瘤分泌釋放細胞因子調控促進膠質瘤的增生擴張，也能在人為作用影響下發揮腫瘤免疫作用。小膠質細胞/腦巨噬細胞透過血腦屏障改變腫瘤微生態環境使其表現為抑制膠質瘤侵襲擴張，將可能為膠質瘤的研究及治療提供新思路和方法。

膠質瘤；侵襲；小膠質細胞/腦巨噬細胞

膠質瘤是最多見的中樞神經系統腫瘤，在國內占顱內腫瘤的35.26%～60.96%，平均44.69%[1]，盡管各種治療方法已取得一些進展，但是治療效果卻未能獲得明顯改善，死亡率極高，成為神經外科領域的一個難題[2]。腫瘤細胞增殖快、侵襲性高、腫瘤微環境血管生成等是惡性膠質瘤的基本病理特征，腫瘤細胞高度侵襲是惡性膠質瘤高死亡率的主要原因之一[3]。膠質瘤中有大量的小膠質細胞/腦巨噬細胞浸潤，其不僅出現在未受損的瘤組織中而且出現在腫瘤壞死區域，他們的浸潤程度也與膠質瘤的級別和侵襲性緊密相關。有研究表明[4]，小膠質細胞參與營造有利于膠質瘤生長演進的微環境，尤其是為膠質瘤的侵襲和免疫抑制微環境提供便利條件。越來越多的研究顯示腫瘤相關巨噬細胞在膠質瘤的發生、演進、侵襲擴張過程中起重要作用，現就近年來小膠質細胞/腦巨噬細胞與膠質瘤的作用關系的研究做一綜述。

1 小膠質細胞的生物學及起源

巨噬細胞在發育早期進入腦中并分化成大腦固有細胞，即小膠質細胞[5]。正常生理情況下小膠質細胞的周轉率非常低，所以被稱為是腦固有細胞、永久細胞[6]，其在免疫監視、突觸完整性的維持、神經病性疼痛及神經退行性疾病的發展過程中起重要作用[7-8]。正常生理條件下，血腦屏障的存在使血液巨噬細胞幾乎不進入腦實質；當腦實質內產生膠質瘤細胞后血腦屏障受損，小膠質細胞受到膠質瘤細胞分泌的單核細胞趨化蛋白3的趨化作用而聚集在瘤周圍，血液巨噬細胞也通過受損血腦屏障進入腦實質到達膠質瘤位置[9]，小膠質細胞/腦巨噬細胞在腫瘤微生態環境作用下成為腫瘤相關巨噬細胞。通過碳酸銀染色Wilder博士在1925年首先發現小膠質細胞在腦腫瘤中浸潤；Badie和Schartner博士用嚙齒動物模型標記細胞CD45，巨噬細胞主要在腫瘤中檢測到，小膠質細胞在整個腦組織都可以檢測到；Ginhoux等[10]的研究發現成年大鼠腦中的小膠質細胞主來源于胚胎8 d以前原始卵黃囊的髓系前體細胞，而出生后的血液循環中造血前體細胞，如單核細胞并不是小膠質細胞來源；也有研究者認為骨髓來源的巨噬細胞至少是膠質瘤中小膠質細胞的重要組成部分之一[11]。因此，據上所述膠質瘤中浸潤的小膠質細胞至少有兩個來源：大腦中固有小膠質細胞和骨髓來源單核細胞，所以腫瘤中小膠質細胞的確切起源仍然有待確定。膠質瘤手術切除的瘤組織中不僅包含瘤細胞，而且還含有相當量的未癌變細胞，這些未癌變細胞中大部分是腫瘤相關的巨噬細胞[12]。而巨噬細胞有極強的可塑性，在不同微環境中可極化為不同亞群活化，活化的巨噬細胞至少有M1型巨噬細胞和M2型巨噬細胞兩種亞型；M1和M2起截然相反作用，M1型起抗腫瘤作用，而M2型具有免疫抑制作用，可以促進膠質瘤的生長和侵襲擴張，也能刺激腫瘤相關血管形成和瘤轉移。據此有學者認為[13]將膠質瘤組織中小膠質細胞/腦巨噬細胞表型檢測作為臨床判斷膠質瘤惡性程度及預后的參考指標。

2 小膠質細胞/腦巨噬細胞促進膠質瘤擴張侵襲

小膠質細胞是腦的固有免疫細胞，當受到炎癥或其他病理刺激時激活，從而在中樞神經系統的先天和適應性免疫應答中起重要作用。小膠質細胞可分泌基質金屬蛋白酶，基質金屬蛋白酶通過膜結合來調停降解細胞外基質從而促進腫瘤的侵襲。膠質瘤中小膠質細胞的密度與腫瘤的良惡性、侵襲性以及分級呈正相關[14-15]，有研究顯示在腫瘤組織中有高達30%的小膠質細胞招募聚集于其周圍[16]，可能與膠質瘤細胞分泌大量的趨化因子和生長因子有關。小膠質細胞/腦巨噬細胞在腫瘤微環境影響下不僅不釋放抗腫瘤的促炎細胞因子，反而上調MMP-2促進腫瘤侵襲和分泌MMP-9、血管內皮生長因子、表皮生長因子促進瘤細胞增殖。MMP-2通過降解Ⅳ、Ⅴ型膠原實現對ECM的重塑促進腫瘤新生血管形成有助于腫瘤侵襲擴張[17]。Ye等[18]在膠質瘤樣本中發現小膠質細胞/腦巨噬細胞的數量與表達CD133膠質瘤干細胞樣細胞相關，且進一步證實小膠質細胞/腦巨噬細胞分泌的TGF-β1上調CD133膠質瘤干細胞樣細胞中MMP-9的表達促進膠質瘤的侵襲。有研究顯示[19]，敲除toll樣受體配體蛋白 MyD88或抑制 p38可以阻止MT1-MMP表達和活化；在MT1-MMP缺乏的腦組織和小膠質細胞敲除模型中，顯示小膠質細胞MT1-MMP反過來激活膠質瘤衍生的pro-MMP-2，大量活性MMP-2被分泌釋放入膠質瘤微環境中，最終促進膠質瘤侵襲和遷移；在MyD88缺乏和小膠質細胞敲除的兩個獨立模型中膠質瘤侵襲擴張大幅衰減。膠質瘤釋放的可溶性因子，導致小膠質細胞的toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)激活，通過下游信號分子MyD88和p38MAPK途徑使MT1-MMP表達上調。反過來，小膠質細胞MT1-MMP的表達和活化又促進膠質瘤細胞的侵襲與腫瘤擴張。另外研究顯示，TLR2在調節小膠質細胞原致癌作用對膠質瘤的增生擴張的影響中的一種關鍵的TLRs之一[20-22]，他們用膠質瘤實驗小鼠模型證明小膠質細胞TLR2誘導MT1-MMP基因和蛋白的表達，從而促進膠質瘤的增生擴張進展。其實驗結果顯示鼠GL261膠質瘤細胞植入TLR2敲除小鼠體內瘤體積明顯減小；而對照組中，膠質瘤衍生的可溶性因子和TLR2特異性配體誘導MT1-MMP的表達，TLR2敲除組中沒有MT1-MMP基因的表達；還發現TLR2的同源二聚體TLR1和TLR6對MT1-MMP表達也有調節作用。他們著重闡釋小膠質細胞TLR2通過MT1-MMP對膠質瘤的擴張侵襲影響的原致癌作用的分子機制。因此，如果能夠抑制膠質瘤TLR受體的表達及MT1-MMP表達，則有可能提高膠質瘤患者的生存率。也有研究發現[23]膠質瘤來源的CC趨化因子配體2作用于小膠質細胞/腦巨噬細胞相應受體增加IL-6表達促進膠質瘤生長；另有研究[24]顯示，瘤細胞產生的細胞外基質可上調小膠質細胞/腦巨噬細胞IL-18表達增強膠質瘤的浸潤。

3 展 望

膠質瘤是人類原發性腦腫瘤中最具有侵襲性的腫瘤。小膠質細胞/腦巨噬細胞積聚在腫瘤內部和周圍與腫瘤的良惡性以及不良的臨床預后有密切關系。通過調節小膠質細胞/腦巨噬細胞之間與膠質瘤瘤細胞的雙向信息傳遞及作用，減少小膠質細胞向腫瘤中浸潤，降低腫瘤的侵襲擴張，以期望成為將來膠質瘤臨床治療的極其重要策略和方法。盡管目前已經取得了不少研究成果，但是也還有很多問題尚需研究解決。在膠質瘤相關的小膠質細胞的確切來源問題上，尚不能有效的區分其表型，而不同來源的小膠質細胞可能在腫瘤的發生和演進過程中起不同甚至相反的作用；有必要去區分小膠質細胞的來源，以進一步了解其在膠質瘤病程中發揮的作用。其次，小膠質細胞/腦巨噬MT1-MMP上調，調節細胞外基質的降解促進膠質瘤的增生擴張侵襲單一機制已基本闡明，但是目前依然有很多疑問尚未解決，腫瘤的侵襲機制是多因素，各種因素之間存在復雜相互作用關系，它們可能相互促進，相互影響，協同膠質瘤對腦組織的侵襲，這種復雜作用及其機制都尚未完全闡明。此外，TLR介導小膠質細胞/腦巨噬細胞MT1-MMP的表達，促進膠質瘤的增生擴張仍然需要進一步研究，以期尋找膠質瘤免疫治療的潛在靶點。在腫瘤微生態環境中，小膠質細胞/腦巨噬細胞雖然可以在膠質瘤分泌的細胞因子作用下促進其發生演進及侵襲，也可以通過人為技術改變腫瘤微生態環境使巨噬細胞極性改變，M2型向M1型轉化發揮腫瘤免疫殺傷作用。總之，我們相信隨著對膠質瘤的發生演進及侵襲機制的進一步闡明，必將膠質瘤的臨床治療提供新思路及新策略。

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Research advance in microglia/brain macrophage and glioma.

ZHANG Si-lei,WANG Xiong-wei.Department of Neurosurgery,the First Clinical Medical College of China Three Gorges University,Institute of Neuroscience of China Three Gorges University,Yichang443003,Hubei,CHINA

Glioma represents the most frequent type of human brain tumor,and its strong invasiveness is a significant clinical problem.Invasion and metastasis mechanism of malignant tumor is still a hot spot of oncological research.Microglia/brain macrophages have double effects on the expansion and invasion of glioma.On one hand,they can promote the expansion,invasion of glioma by release factor under the microenvironment of tumor.On the other hand,they can kill tumor cell in tumor immunity by the influence of human.Microglia/brain macrophages go cross the blood-brain barrier to change the glioma microenvironment and inhibit the expansion,invasion of glioma.The study of microglia/brain macrophages would provide new ideas and methods for research and treatment of gliomas.

Glioma;Invasion;Microglia/brain macrophages

R730.364

A

1003—6350（2015）20—3038—03

2015-01-05)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.20.1104

王雄偉。E-mail：1836509883@qq.com